Мономери фібрину як маркер ранньої діагностики тромбозу

Мономери фібрину як маркер ранньої діагностики тромбозу

Розпізнавання гіперкоагуляційного стану на доклінічних етапах його розвитку залишається одним із ключових завдань клінічної гемостазіології. Традиційні маркери тромбозу, зокрема D-димер, орієнтовані на виявлення деградованого стабілізованого фібрину, що зумовлює запізнення діагностики на критичних етапах активного тромбоутворення. Мономери фібрину (FM) відображають перший етап перетворення фібриногену на фібрин, маркуючи активне утворення тромбу до формування видимого тромботичного матриксу. Сучасні імунотурбідиметричні методи визначення FM, впроваджені на лабораторних платформах Смартлаб, дають можливість рутинного клінічного застосування цього маркера. 

1. Вступ

Парадоксальна ситуація, коли клінічні ознаки тромбоемболічних ускладнень супроводжуються нормальними значеннями стандартних лабораторних маркерів коагуляції, спостерігається в клінічній практиці з достатньою частотою. Пацієнти з клінічно очевидними симптомами гіперкоагуляційного стану - тахікардією, диспное, болем у грудях або кінцівках - часто мають негативні значення D-димера та нормальну коагулограму, що затримує призначення адекватної профілактичної або лікувальної терапії. Це спостереження вказує на систематичне запізнення діагностики патологічних процесів коагуляції, які розпочинаються задовго до формування клінічно значимого тромба.

Традиційна парадигма лабораторної діагностики орієнтована на виявлення наслідків активованої коагуляції - розпаду стабілізованого фібрину та накопичення продуктів його деградації. На ранніх стадіях тромбоутворення, коли патологічний процес все ще потенційно керований лікувальним втручанням, звичайні маркери залишаються нечутливими. Це створює діагностичну прогалину, яка може мати серйозні клінічні наслідки.

Мономери фібрину представляють собою ранішній етап коагуляційного каскаду порівняно з D-димером та іншими продуктами деградації фібрину. Вони з'являються в процесі розщеплення фібриногену тромбіном і відображають активне утворення фібрину до його полімеризації та стабілізації. Розвиток імунотурбідиметричних методів визначення FM та їхня стандартизація дозволили перейти від експериментальних дослідницьких підходів до практичного клінічного застосування.

2. Фізіологія та патофізіологія тромбоутворення

   2.1. Послідовність коагуляційного каскаду та роль мономерів фібрину

Тромбоутворення являє собою складний динамічний процес, а не дискретну подію. Цей процес складається з низки послідовних етапів: активація кофакторів та ензимів, утворення протромбінази, генерація тромбіну та перетворення фібриногену на фібрин.

На молекулярному рівні процес розвивається так:

1. Утворення протромбінази - комплекс активованих факторів V, X та іонів кальцію на мембранній поверхні

2. Генерація тромбіну - розщеплення протромбіну протромбіназою

3. Тромбін-опосередковане розщеплення фібриногену- розщеплення фібриногену тромбіном з утворенням мономерів фібрину та фібринопептидів A і B

4. Полімеризація FM - самоасоціація мономерів фібрину в розчинні комплекси, а потім у нерозчинні полімери

5. Стабілізація фібринового згустка - дія трансглютамінази фактору XIII

6. Фібриноліз - деградація стабілізованого фібрину плазміном

Критично важливим є те, що мономери фібрину утворюються на етапі 3 та накопичуються на етапах 3-4. У цей період фібрин ще не сформує видимого, матеріально визначуваного тромба. Саме тому FM може розглядатися як маркер активного, але не завершеного тромбоутворення.

   2.2. Розходження між мономерами фібрину та D-димером

Принципова різниця між FM та D-димером полягає в їхньому місці в коагуляційному каскаді:

Мономери фібрину:

• Утворюються при розщепленні фібриногену тромбіном

• Відповідають за активацію коагуляції

• З'являються у найранішні моменти тромбоутворення

• Не залежать від активності фібринолітичної системи

D-димер:

• Утворюється при деградації стабілізованого фібрину плазміном

• Вказує на вже завершене тромбоутворення та його розпад

• З'являється пізніше в процесі

• Залежить від активації як коагуляційної, так і фібринолітичної систем

Таким чином, FM та D-димер відображають різні фази одного патологічного процесу. FM є маркером «висхідної  гілки» проблеми (активна генерація тромбіну), тоді як D-димер - маркером «падаючої гілки» (вже розпочатий фібриноліз).

3. Клінічне значення визначення мономерів фібрину

   3.1. Клінічні сценарії застосування

Визначення FM показано у клінічних ситуаціях, коли:

При підозрі на ранню/прогресуючу венозну тромбоемболію:

• Пацієнти з клінічною симптоматикою тромбозу, але від'ємним D-димером

• Антенатальні та інтранатальні профілактичні моніторування вагітних з факторами ризику

• Післяопераційні пацієнти для оцінки гіперкоагуляційного стану

При гострих артеріальних тромбозах:

• Гострий інфаркт міокарда - FM демонструє вищу чутливість порівняно з D-димером для виявлення коронарного тромбозу

• Гострий ішемічний інсульт - FM у 5-10 разів вище у пацієнтів з внутрішньосерцевим тромбом порівняно з контролем (88±52 vs 14±9 μg/mL)

• Транзиторні ішемічні атаки з потенційним  джерелом  емболії

При синдромі дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ):

• FM виявляється більш чутливим маркером ДВЗ-синдрому  порівняно з D-димером

• Дозволяє ідентифікувати пацієнтів на доклінічних етапах ДВЗ

При коагулопатіях невизначеної етіології:

• Диференціація справжньої гіперкоагуляції від артефактів та лабораторних похибок

• Моніторування антикоагульованих пацієнтів, у яких D-димер утримується підвищеним тривалий час

  3.2. Діагностична точність мономерів фібрину

Багатоцентрові дослідження* свідчать про переважну чутливість FM порівняно з D-димером у низці клінічних ситуацій:

• При гострому ішемічному інсульті: FM мав медіанне значення 23,9±35,2 μg/mL у пацієнтів проти 4,5±1,1 μg/mL у контролі, з вищою  діагностичною точністю відносно D-димера

• При підозрі на венозну тромбоемболію: FM чутливість 94% для легеневої емболії та 92% для глибокого флебіту при cut-off 20,8 μg/mL

• При ДВЗ: FM продемонстрував краще розрізнення між оверт-ДВЗ та неявними формами порівняно з D-димером 

*(Fibrin Monomer in Thrombosis and Haemostasis. PubMed Central. 2025)

Важливо, що специфічність FM при використанні адекватних cut-off значень залишається прийнятною, що дозволяє використовувати цей тест не лише як скринінг, а й як діагностичний інструмент. (Park KJ, et al. Evaluation of the Diagnostic Performance of Fibrin Monomers in Patients with DIC. Clinical Chemistry. 2011.)

4. Методологічні аспекти визначення мономерів фібрину

4.1. Еволюція методичного забезпечення

Ранні методи визначення FM - электрофорез, гельхроматографія та імуноелектрофорез - були складними, нестандартизованими й мали низьку відтворюваність. Їх застосування обмежувалося дослідницькими лабораторіями.

Прорив відбувся з упровадженням імунотурбідиметричних методів на автоматизованих коагулометрах. Метод базується на використанні монокональних антитіл, що розпізнають специфічні епітопи мономерів фібрину.

4.2. Технічні характеристики та стандартизація

Сучасні імунотурбідиметричні системи (наприклад, STA-LIATEST FM на платформах Diagnostica Stago) мають:

• Аналітична чутливість та специфічність у межах 94-100% для виявлення мономерів фібрину

• Стандартизовані референсні значення: нормальний діапазон 6.0-10.0 мкг/мл

• Можливість інтеграції в рутинні лабораторні робочі потоки 24/7 режиму

• Хорошу відтворюваність результатів (коефіцієнт варіації <10%)

Стандартизація одиниць вимірювання  та установлення міжнародних консенсусних cut-off значень забезпечили можливість порівняння результатів між лабораторіями та уніфікацію клінічної інтерпретації.

4.3. Взаємозв'язок FM та D-димера

Дослідження демонструють помірну позитивну кореляцію між FM та D-димером (r = 0,4-0,6), однак кореляція неповна. Це означає, що:

• Позитивні значення FM та D-димера вказують на активну коагуляцію, проте підвищений D-димер не гарантує підвищення FM

• Нормальні значення FM при підвищеному D-димері можуть вказувати на завершення активного тромбоутворення та поточний фібриноліз

• Одночасне визначення обох маркерів посилює діагностичну точність

Комбіноване використання FM та D-димера, особливо у поєднанні з оцінкою FDP/FM ratio, дозволяє диференціювати артеріальні та венозні тромбози та оцінити стадію коагуляційного розладу.

5. Клінічні приклади застосування

Приклад 1: Гострий інфаркт міокарда

У пацієнтів з гострим інфарктом міокарда FM показує значне підвищення на ранніх етапах захворювання, часто передуючи підвищенню D-димера та кардіальних маркерів. У молодих чоловіків (<45 років) FM виявився найсильнішим незалежним предиктором ІМ на багатофакторному аналізі, перевищуючи за інформативністю традиційні фактори ризику. Такі пацієнти потребують раннього агресивного антитромботичного лікування на базі FM-інформації, хоча FM не є достатнім для самостійної діагностики додаткового підтвердження.

Приклад 2: Гострий ішемічний інсульт

У хворих на гострий ішемічний інсульт FM достовірно вищий у пацієнтів з лівостороннім тромбозом порівняно з іншими типами інсульту (88±52 vs 14±9 μg/mL). Визначення FM дозволяє раніше (в межах перших 3-6 годин від початку) ідентифікувати кардіоемболічний механізм інсульту та скорегувати антикоагулянтну терапію.

Приклад 3: Синдром ДВЗ у критично хворих

При ДВЗ FM часто підвищується на доклінічних етапах розвитку синдрому, коли D-димер все ще залишається нормальним або помірно підвищеним. Це дозволяє виявити пацієнтів високого ризику прогресування та розпочати раніше замісну терапію для запобігання поліорганного ушкодження.

6. Клінічні обмеження та перспективи

Поточні обмеження

Незважаючи на обіцяючі результати досліджень, слід визнати деякі обмеження:

1. Неспецифічність: FM підвищується при будь-якому стані з активацією коагуляції, включаючи запалення, онкологію, травму, що зумовлює низьку специфічність без клінічного контексту

2. Залежність від методики: Результати можуть варіюватися залежно від конкретного реагенту та платформи, що потребує локальної стандартизації cut-off значень

3. Недостатньо довгострокових даних: Довгострокова прогностична цінність FM у запобіганні тромбозу вивчена менше ніж D-димера

7. Практичні рекомендації для клініциста

На основі наявних доказів можна запропонувати такі практичні підходи:

1. Використовуйте FM як маркер активного тромбоутворення при наявності клінічної симптоматики, навіть якщо D-димер негативний

2. Комбінуйте FM з D-димером для поліпшення діагностичної точності, особливо в нетипових  клінічних ситуаціях

3. Моніторуйте FM у вагітних з факторами ризику, у пацієнтів з онкологією та у критично хворих з сепсисом або травмою

4. Враховуйте клінічний контекст: Підвищення FM без клінічної симптоматики може не потребувати негайного втручання, проте вимагає посиленого спостереження

5. Проводьте серійні визначення FM при моніторуванні антикоагульованих пацієнтів замість орієнтації виключно на D-димер

 Висновки

Мономери фібрину представляють собою раціональну і науково обґрунтовану додатковість до традиційних маркерів коагуляції у виявленні ранніх етапів тромбоутворення. Їх місце у коагуляційному каскаді - на рівні активного перетворення фібриногену на фібрин - робить FM цінним інструментом для виявлення гіперкоагульованих станів до розвитку клінічно значимих ускладнень.

Розвиток стандартизованих імунотурбідиметричних методів вивів FM з категорії дослідницької екзотики до практично доступного клінічного тесту. Це дозволяє переглянути парадигму лабораторної діагностики тромбозу - орієнтуватися на виявлення процесу, а не лише його наслідків.

Вплив FM на клінічні результати – час, летальність, запобігання тромбоемболічним ускладненням, оптимізація антитромботичної терапії - потребує подальших контрольованих клінічних досліджень. Однак вже наявні докази свідчать про те, що інтеграція FM у рутинні алгоритми діагностики й моніторування коагульопатій буде корисною для поліпшення раннього виявлення та профілактики тромбозу.

Сучасна лабораторна медицина має прямувати від попереджувального підтвердження діагнозу до активного виявлення патологічних процесів на їхніх доклінічних етапах. Мономери фібрину - це саме той інструмент, який дозволяє лікарю діяти на випередження.

Список використаних джерел

1. Fibrin Monomer in Thrombosis and Haemostasis. PubMed Central. 2025. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12732943/

2. Wei M, et al. Analysis of the diagnostic role of fibrin-related markers in thrombotic diseases. PubMed Central. 2025. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12130022/

3. Park KJ, et al. Evaluation of the Diagnostic Performance of Fibrin Monomers in Patients with DIC. Clinical Chemistry. 2011. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3129342/

4. Singh N, et al. Evaluation of the Diagnostic Performance of Fibrin Monomers in Disseminated Intravascular Coagulation. American Journal of Clinical Pathology. 2017. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26574574/

5. Godon A, et al. Comparison of Fibrin Monomers and D-dimers to predict thrombotic events in critically ill patients with COVID-19 pneumonia. PubMed Central. 2021. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8213528/

6. Riley RS, et al. Widely Used Types and Clinical Applications of D-Dimer Assay. Laboratory Medicine. 2016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27016528/ 

7. Iriani A, et al. The Role of Fibrin Monomer Compared to D-dimer and CRP in Severe COVID-19. Indonesian Journal of Clinical Pathology. 2024. https://www.indonesianjournalofclinicalpathology.org/index.php/patologi/article/view/2110

8. Diagnostica Stago. Clinical Utility of STA Liatest D-dimer and Fibrin-related markers. https://www.stago.fr/media/156/

9. Kawashima H, et al. Normal Soluble Fibrin Levels Suggest a Low Probability of Incipient Thrombosis. PubMed Central. 2025. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12227936/