Онкологічний пацієнт, як тромбогенний виклик

Онкологічний пацієнт, як тромбогенний виклик

 Вступ

Венозна тромбоемболія (ВТЕ) являє собою одне з найбільш серйозних ускладнень в онкологічній практиці, що супроводжується значною коморбідністю та летальністю. На відміну від тромбозу в загальній популяції, де тромботичний епізод зазвичай розглядається як гостра непередбачувана подія, тромбоз в онкологічного пацієнта - це результат глибоких системних змін, обумовлених самою пухлиною та її взаємодією з коагуляційною системою.

Епідеміологічні дані свідчать про те, що онкологічні пацієнти мають у 4–9 разів підвищений ризик венозної тромбоемболії порівняно із загальною популяцією. Більш того, розвиток ВТЕ у пацієнта з активним онкологічним захворюванням асоціюється з прогресуючим погіршенням прогнозу: на першому році спостереження коефіцієнт смертності становить 4,34 (95% ДІ 3,95–4,78) у порівнянні з онкопацієнтами без тромбозу. Для окремих локалізацій (зокрема, рак підшлункової залози) за рік  летальність при розвитку ВТЕ досягає 97,6%.

Кількісна оцінка проблеми ще більше загострюється, коли розглядаємо вплив на якість та тривалість життя: розвиток ВТЕ часто потребує переривання хіміотерапії, чого не може дозволити клініцист навіть у контексті паліативної допомоги. Саме тому своєчасне виявлення предтромботичних станів та управління ризиком тромбозу є критично важливими  компетенціями онкологічної команди.

1. Патофізіологія тромбогенності при онкологічних захворюваннях

1.1 Ключові механізми активації коагуляції

Тромбогенність онкологічного пацієнта являє собою багатогранний процес, що залучає як клітинні компоненти пухлини, так і системні реакції організму господаря. Основні механізми включають:

• Експресія тканинного фактора (TF)

Тканинний фактор — це трансмембранний глікопротеїн, що ініціює зовнішній шлях коагуляції через активацію фактора VII. На відміну від здорових осіб, у яких рівень тканинного фактора у крові залишається мінімальним, у пацієнтів з активним онкологічним захворюванням спостерігається значне підвищення концентрації тканинного фактора, переважно у вигляді компонента позаклітинних везикул, які секретуються пухлинними клітинами та активованими клітинами імунної системи. 

Критично важливо, що у пацієнтів з раком підшлункової залози рівні тканинного фактора ≥100 пг/мл при первинній реєстрації були предиктивним фактором виникнення рак-асоціованої тромбоемболії з відносним ризиком 5,54 (95% ДІ 1,02–30,09).

• Хронічне системне запалення

Пухлина постійно генерує прозапальне мікросередовище через секрецію цитокінів (TNF-α, IL-6) та хемокінів. Це призводить до активації тромбоцитів, ендотеліальної дисфункції та постійної активації каскаду коагуляції. На відміну від гострого запалення, де коагуляція активується епізодично, при онкології спостерігається хронічна, персистуюча активація.

• Ушкодження ендотелію

Пухлинні клітини та їх позаклітинні везикули безпосередньо контактують з ендотелієм судин, призводячи до функціональних та структурних змін. Це створює умови для адгезії тромбоцитів та запуску локального тромбоутворення.

•  Нейтрофільні позаклітинні пастки

Активовані нейтрофіли у пацієнтів з раком формують розгалужені структури позаклітинних пасток (NETs), збагачені прокоагулянтами. Ці структури сприяють агрегації тромбоцитів та фібринутворенню.

Комбіновано ці механізми створюють стан, в якому коагуляція активується постійно й повсюдно, а не локально й епізодично. Саме тому тромбоз в онкопацієнтів часто носить мікроскопічний або субклінічний характер на ранніх стадіях.

1.2 Клінічні наслідки хронічної гіперкоагуляції

У результаті постійної активації коагуляції у онкопацієнтів розвивається мікротромбоз, зменшений вміст природних антикоагулянтів (антитромбіну, протеїну C та S) та вторинна активація фібринолізу. На макроскопічному рівні це проявляється розвитком симптомної венозної тромбоемболії - глибокого венозного тромбозу (ГВТ) та легеневої емболії (ЛЕ).

Важливо відзначити, що ВТЕ в онкопацієнтів часто розвивається поза очікуваним контекстом: випадки спонтанного венозного тромбозу без хірургічного втручання чи іммобілізації, або розвиток тромбозу незважаючи на адекватну антикоагуляцію. Це свідчить про те, що стандартні парадигми оцінки ризику тромбозу, розроблені для загальної популяції, мають обмежену застосовність при раку.

2. Обмеження традиційної лабораторної діагностики

2.1 D-димер: діагностична іронія в онкології

D-димер являє собою продукт деградації перехресно зшитого фібрину плазміном. В генеральній популяції при низькій клінічній вірогідності венозної тромбоемболії негативний результат D-димера з високою вірогідністю виключає тромбоз, що робить цей тест цінним інструментом скринінгу.

Однак при онкології D-димер у більшості пацієнтів з активним раком підвищений. Більш того, у дослідженні 2021 року «Tissue factor and its procoagulant activity on cancer-associated thromboembolism in pancreatic cancer» аналіз 8023 онкопацієнтів виявив, що лише 3% пацієнтів з верифікованою легеневою емболією мали нормальні значення D-димера. Це означає, що нормальний D-димер може виключити ВТЕ, однак підвищений D-димер практично не несе диференційної  інформації.

Ще більш ускладнюючим фактором є те, що у онкопацієнтів спостерігається дисоціація між абсолютними значеннями D-димера та риз иком розвитку ВТЕ: підвищений D-димер коррелює як із ризиком тромбозу, так і із летальністю від прогресування онкологічного захворювання. Це робить його специфічним маркером патологічного стану в цілому, а не специфічним маркером тромбоутворення.

2.2 Коагулограма як інструмент

Традиційна коагулограма, яка визначає протромбіновий час (ПТ), активований частковий тромбопластиновий час (АПТТ) та фібриноген, часто залишається нормальною або «очікувано» змінена у пацієнтів із активною гіперкоагуляцією. Причина полягає в тому, що ці тести вимірюють швидкість утворення тромбіну в контрольованих in vitro умовах, а не параметри, що відображають  активний процес in vivo.

Коагулограма може бути інформативна при розвитку дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції (ДВЗ-синдром), проте на ранніх стадіях активації коагуляції показники часто залишаються непоказовими.

2.3  Клінічна іронія та необхідність нових підходів

Таким чином, клініцист опиняється в складній ситуації: 

- D-димер неспецифічний та майже завжди підвищений

- Коагулограма часто не відображає активний процес

- Традиційні інструменти відображають наслідки, а не ранні ознаки активації

Це створює потребу у маркері, котрий би якісно відрізнявся від цих традиційних тестів: маркер  ранньої активації коагуляції, котрий накопичувався би до розвитку явного тромбозу.

3.  Мономери фібрину як маркер ранньої активації коагуляції

3.1  Біохімічна основа та інформативність

Мономери фібрину (розчинний фібринмономерний комплекс, РФМК, або soluble fibrin monomer, SFM) - це прямий продукт початкової фази тромбоутворення. На відміну від D-димера, що утворюється після розпаду перехресно зшитого фібрину, мономери фібрину виникають на самому першому етапі - при розщепленні фібриногену тромбіном та відокремленні фібринопептидів.

Це має критичне клінічне значення: мономери фібрину зростають раніше за D-димер при розвитку активного тромбоутворення. Таким чином, цей маркер дозволяє клініцистові побачити активацію коагуляції на етапі, коли ризик ще можна модифікувати, а не лише фіксувати постфактум готовий тромб.

3.2  Порівняння інформативності маркерів

Лабораторна діагностика гемостазу у онкопацієнтів може бути концептуалізована як послідовність розвитку процесу:

У дослідженні «The Usefulness of the Combination of D-Dimer and Soluble Fibrin Monomer Complex for Diagnosis of Venous Thromboembolism» комбінування D-дімера та РФМК підвищило специфічність діагностики ВТЕ з 65% (при використанні D-дімера окремо) до 95% у пацієнтів з позитивним D-дімером. Це продемонструвало, що додатковий вимір мономерів фібрину дійсно надає диференційної  інформації.

3.3 Переваги сучасних методів вимірювання

Раніше мономери фібрину визначалися методами з низькою стандартизацією та відтворюваністю. Сучасні імунотурбідиметричні методи, впроваджені в рутинну практику на автоматизованих платформах (Diagnostica Stago), принципово змінили ситуацію:

- Стандартизовані референтні інтервали: Існують валідовані пороги для диференціювання норми від патології

- Відтворюваність: Результати стабільні та повторювані при послідовних вимірюваннях

- Відповідність міжнародним вимогам: Методи сертифіковані та затверджені регулюючими  органами

- Можливість динамічного контролю: Можна проводити серійні вимірювання для оцінки динаміки  змін показника.

Таким чином, мономери фібрину перейшли зі статусу дослідницького маркера в ранг клінічно застосовного інструмента повсякденної практики.

4. Клінічна тактика оцінки та управління тромбогенним ризиком

4.1  Гемостатичний  нагляд  онкопацієнта

Сучасна парадигма управління тромбозом в онкопацієнтів складається з кількох етапів:

1) Первинна оцінка ризику

При першому звернення пацієнта з діагнозом активного онкологічного захворювання рекомендується:

- Визначення типу пухлини (деякі локалізації, особливо рак підшлункової залози, мають підвищений тромбогенний  ризик)

- Оцінка стадії захворювання (метастатична хвороба асоціюється з вищим ризиком)

- Розрахунок балу Khorana для пацієнтів із солідними пухлинами та лімфомами (у пацієнтів з раком головного мозку та множинною мієломою цей бал менш інформативний)

- Базовое визначення D-дімера

Бал Khorana враховує тип раку, локалізацію пухлини, кількість тромбоцитів, рівень гемоглобіну та лейкоцитів до хіміотерапії, та ІМТ пацієнта. Пацієнти з балом ≥3 розглядаються як групи високого ризику з рівнем ВТЕ за 2,5 місяці 6,7–7,1%.

2) Ґрунтування профілактики

Рішення про первинну профілактику ВТЕ повинно ґрунтуватись на:

- Резултаті розрахунку Khorana

- Наявності додаткових факторів ризику (попередній тромбоз, тромбофілія, іммобілізація)

- Оцінці ризику кровотеч (цитопенія, печінкова дисфункція)

3) Динамічний гемостатичний контроль

На відміну від однократної оцінки ризику, сучасний підхід передбачає послідовні вимірювання показників коагуляції:

- D-димер: При його прогресуючому зростанні (траєкторія росту) встановлено, що подвійне збільшення D-димера асоціюється з 2,78-кратним збільшенням ризику ВТЕ (95% ДІ 1,69–4,58) у пацієнтів з онкологічним захворюванням

- Мономери фібрину: Їх динамічне зростання може слугувати сигналом для інтенсивного  нагляду або розширення профілактики

4) Клінічна верифікація при підозрі на ВТЕ

При виникненні клінічних симптомів, сумісних з ВТЕ (набухання кінцівки, диспное, торакальна біль), алгоритм включає:

- Оцінку клінічної передтестової вірогідності

- Визначення D-дімера (навіть нормальне значення має значення - виключає ВТЕ у >97% випадків, за умови низької клінічної вірогідності )

- У разі позитивного D-дімера або клінічної аргументованості - компресійна ультрасонографія вен нижніх кінцівок, КТ-ангіопульмонографія

- Визначення мономерів фібрину як додаткового маркера для уточнення специфічності

4.2  Клінічні сценарії застосування мономерів фібрину

На основі поточної доказової бази визначення мономерів фібрину показане в таких ситуаціях:

1. На момент первинної діагностики раку- для базової оцінки активації коагуляції

2. Перед початком системного противоракового лікування - для визначення вихідного рівня

3. Регулярно під час хіміотерапії - з інтервалом 2–4 тижні, особливо у пацієнтів з високим ризиком

4. При виявленні прогресуючого зростання D-димера - щоб диференціювати справжню активацію коагуляції від інших причин підвищення D-димера

5. При розвитку клінічної симптоматики, сумісної з ВТЕ - для підтримки діагностичного рішення

6. При моніторингу пацієнтів на антикоагуляції -  щоб оцінити адекватність контролю гіперкоагуляції

Висновки

Венозна тромбоемболія в онкологічного пацієнта - це не випадкове ускладнення, а закономірний результат глибоких системних змін гемостазу, обумовлених пухлиною. Експресія тканинного фактора, хронічне запалення, ушкодження ендотелію та формування нейтрофільних позаклітинних пасток створюють стан постійної, персистуючої гіперкоагуляції.

Традиційні лабораторні маркери, особливо D-димер та коагулограма, мають обмежену інформативність в контексті онкології. D-димер майже універсально підвищений і не дозволяє диференціювати норму від патології, тоді як коагулограма часто залишається невиразною на ранніх стадіях активації.

Мономери фібрину, виміряні сучасними імунотурбідиметричними методами, пропонують якісно новий підхід: вони дозволяють виявити ранню активацію коагуляції на етапі утворення мономерів фібрину, ще до розвитку явного тромбозу. Це дає клініцистові можливість управління ризиком, а не лише констатації факту його реалізації.

Інтегрований підхід до оцінки гемостазу в онкопацієнтів, який поєднує клінічну вірогідність, траєкторію D-димера та визначення мономерів фібрину, дозволяє оптимізувати рішення щодо первинної та вторинної профілактики, моніторингу та лікування тромбоз.

Практичні рекомендації 

1. Систематична оцінка ризику: Усі онкопацієнти повинні бути розглянуті з позиції ризику ВТЕ при першому зверненні та перед початком системного лікування.

2. Індивідуалізація підходу: Ризик ВТЕ варіюється залежно від типу пухлини, стадії, параметрів пацієнта та типу противоракового лікування. Універсальний підхід неадекватний.

3. Комплексна оцінка гемостазу: Не варто спиратись на один маркер. Комбінування клінічної оцінки, D-димера та мономерів фібрину дозволяє найбільш повно оцінити рівень гіперкоагуляції.

4. Динамічний контроль: Траєкторія зміни показників коагуляції більш інформативна, ніж їх однократне значення. Прогресуюче зростання навіть «очікуваних» рівнів D-димера може сигналізувати про загострення гіперкоагуляції.

5. Персоналізована профілактика: Рішення про первинну профілактику повинно ґрунтуватись на комплексній оцінці індивідуального ризику та користь-ризик аналізі.

6. Освітня робота: Пацієнти повинні бути проінформовані про ознаки ВТЕ та необхідність негайного звернення при їх появі.

Використані джерела

1. Sørensen HT, Engqvist E, Christiansen CF, et al. Impact of venous thromboembolism on the mortality in patients with cancer and patterns of medical management: A nationwide cohort study. *Thromb Res*. 2023;229:84-96. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10558815/ 
2. Koizume S, Teraoka N, Sakamori Y, et al. Tissue factor in cancer-associated thromboembolism. *Nature Cancer*. 2022;3(9):1065-1077. https://www.nature.com/articles/s41416-022-01968-3 
3. Rondon AMR, Kroone C, Biacs RG, et al. Role of tissue factor in tumor progression and cancer-associated thrombosis. *Semin Thromb Hemost*. 2019;45(4):396-409. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31096312/ 
4. Gkiouli A, Dinas K, Craven B, et al. Tissue factor in cancer-associated thromboembolism. *Front Cardiovasc Med*. 2022;9:966843. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36097177/
5. Kobayashi S, Ando K, Nozue A, et al. Tissue factor and its procoagulant activity on cancer-associated thrombosis in patients with pancreatic cancer. *Cancer Med*. 2021;10(22):8121-8132. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cas.15106 
6. Refaai MA, Heit JA. The clinical significance of fibrin monomers. *Am J Clin Pathol*. 2018;150(4):280-286. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30312978/
7. Collet JP, Bur X, Laroche M, et al. Normal D-dimer levels in cancer patients with radiologic diagnosis of pulmonary embolism. *Thromb Res*. 2008;121(5):611-615.
8. Ay C, Kamphuisen PW, Simanek R, et al. D-dimer and the risk of cancer-associated venous thromboembolism: preliminary results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study. *Thromb Res*. 2013;131(3):234-238. https://www.researchgate.net/publication/26699023_D-Dimer_and_Prothrombin_Fragment_12_Predict_Venous_Thromboembolism_in_Patients_With_Cancer_Results_From_the_Vienna_Cancer_and_Thrombosis_Study
9. Takeshima M, Ogawa T, Ito T, et al. The usefulness of the combination of D-dimer and soluble fibrin monomer complex for the diagnosis of venous thromboembolism. *Int J Lab Hematol*. 2021;43(5):1145-1157 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34054298/ 
10. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al. Predictors of survival after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based study. *Arch Intern Med*. 1999;159(5):445-453. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10074952/
11. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, et al. Development and validation of the Khorana score for predicting venous thromboembolism in cancer patients. *J Clin Oncol*. 2008;26(24):3976-3982. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35045569/ 
12. Hogg K, Wells PS, Carrier M. Venous thromboembolism and cancer: A systematic review of pathophysiology, clinical features, and management. *Thromb Res*. 2008;122(1):1-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20140479/