Онкологический пациент как тромбогенный вызов

Онкологический пациент как тромбогенный вызов

 Введение

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) представляет собой одно из наиболее серьезных осложнений в онкологической практике , сопровождающееся значительной комбедностью и летальностью . В отличие от тромбоза в общей популяции, где тромботический эпизод обычно рассматривается как острое непредсказуемое событие, тромбоз у онкологического пациента – это результат глубоких системных изменений, обусловленных самой опухолью и ее взаимодействием с коагуляционной системой.

Эпидемиологические данные свидетельствуют, что онкологические пациенты имеют в 4–9 раз повышенный риск венозной тромбоэмболии по сравнению с общей популяцией. Более того, развитие ВТЭ у пациента с активным онкологическим заболеванием ассоциируется с прогрессирующим ухудшением прогноза: на первом году наблюдения коэффициент смертности составляет 4,34 (95% ДИ 3,95–4,78) по сравнению с онкопациентами без тромбоза . Для отдельных локализаций (в частности, рак поджелудочной железы ) за год летальность при развитии ВТЭ достигает 97,6%.

Количественная оценка проблемы еще больше усугубляется, когда рассматриваем влияние на качество и продолжительность жизни: развитие ВТЭ часто требует прерывания химиотерапии , чего не может позволить клиницист даже в контексте паллиативной помощи. Именно поэтому своевременное выявление предтромботических состояний и управление риском тромбоза являются критически важными компетенциями онкологической команды .

1. Патофизиология тромбогенности при онкологических заболеваниях

1.1 Ключевые механизмы активации коагуляции

Тромбогенность онкологического пациента представляет собой многогранный процесс, вовлекающий как клеточные компоненты опухоли, так и системные реакции организма хозяина . Основные механизмы включают:

• Экспрессия тканевого фактора (TF)

Тканевой фактор — трансмембранный гликопротеин, инициирующий внешний путь коагуляции через активацию фактора VII. В отличие от здоровых лиц, у которых уровень тканевого фактора в крови остается минимальным, у пациентов с активным онкологическим заболеванием наблюдается значительное повышение концентрации тканевого фактора, преимущественно в виде компонента внеклеточных везикул, секретируемых опухолевыми клетками и активированными клетками иммунной системы.

Критически важно, что у пациентов с раком поджелудочной железы уровни тканевого фактора ≥100 пг/мл при первичной регистрации были предиктивным фактором возникновения рак-ассоциированной тромбоэмболии с относительным риском 5,54 (95% ДИ 1,02–30,09).

• Хроническое системное воспаление

Опухоль постоянно генерирует провоспалительную микросреду через секрецию цитокинов (TNF-α, IL-6) и хемокинов. Это приводит к активации тромбоцитов, эндотелиальной дисфункции и постоянной активации каскада коагуляции. В отличие от острого воспаления, где коагуляция активируется эпизодически, при онкологии наблюдается хроническая, персистирующая активация.

• Повреждение эндотелия

Опухолевые клетки и внеклеточные везикулы непосредственно контактируют с эндотелием сосудов, приводя к функциональным и структурным изменениям. Это создает условия для адгезии тромбоцитов и запуска локального тромбообразования.

•  Нейтрофильные внеклеточные ловушки

Активированные нейтрофилы у пациентов с раком формируют разветвленные структуры внеклеточных ловушек (NETs), обогащенные прокоагулянтами. Эти структуры способствуют агрегации тромбоцитов и фибринообразованию.

Комбинированно эти механизмы создают состояние, в котором коагуляция активируется постоянно и повсеместно, а не локально и эпизодически. Именно поэтому тромбоз у онкопациентов часто носит микроскопический или субклинический характер на ранних стадиях.

1.2 Клинические последствия хронической гиперкоагуляции

В результате постоянной активации коагуляции у онкопациентов развивается микротромбоз, уменьшено содержание природных антикоагулянтов (антитромбина, протеина C и S) и вторичная активация фибринолиза. На макроскопическом уровне это проявляется развитием симптомной венозной тромбоэмболии – глубокого венозного тромбоза (ГВТ) и легочной эмболии (ЛЭ).

Важно отметить, что ВТЭ у онкопациентов часто развивается вне ожидаемого контекста: случаи спонтанного венозного тромбоза без хирургического вмешательства или иммобилизации, или развитие тромбоза, несмотря на адекватную антикоагуляцию. Это свидетельствует о том, что стандартные парадигмы оценки риска тромбоза, разработанные для общей популяции, имеют ограниченную применимость при раке.

2. Ограничение традиционной лабораторной диагностики

2.1 D-д и мэр: диагностическая ирония в онкологии

D-д и мер представляет собой продукт деградации перекрестно сшитого фибрина плазмином. В генеральной популяции при низкой клинической вероятности венозной тромбоэмболии отрицательный результат D- димера с высокой вероятностью исключает тромбоз, что делает этот тест ценным инструментом скрининга.

Однако при онкологии D- димер у большинства пациентов с активным раком. повышен. Более того, в исследовании 2021 года анализ 8023 онкопациентов выявил, что только 3% пациентов с верифицированной легочной эмболией имели нормальные значения D- . Это означает, что нормальный D- димер может исключить ВТЭ, однако повышенный D- димер практически не несет дифференциальной информации .

Еще более усложняющим фактором является то, что у онкопациентов наблюдается диссоциация между абсолютными значениями D-д и мэра и риз иком развития ВТЭ: повышенный D-д и мэр коррелирует как с риском тромбоза, так и с летальностью от прогрессирования онкологического заболевания. Это делает его специфическим маркером патологического состояния в целом, а не специфическим маркером тромбообразования.

2.2 Коагулограмма как инструмент

Традиционная коагулограмма, определяющая протромбиновое время (ПТ), активированное частичное тромбопластиновое время (АПТТ) и фибриноген, часто остается нормальной или «ожидаемо» изменена у пациентов с активной гиперкоагуляцией. Причина в том, что эти тесты измеряют скорость образования тромбина в контролируемых in vitro условиях, а не параметры, отражающие активный процесс in vivo.

Коагулограмма может быть информативна при развитии диссеминированной внутрисосудистой коагуляции (ДВС-синдром), однако на ранних стадиях активации коагуляции показатели часто остаются непоказательными.

2.3 Клиническая ирония и необходимость новых подходов

Таким образом, клиницист оказывается в сложной ситуации:

- D-д и мэр неспецифичен и почти всегда повышен

- Коагулограмма часто не отображает активный процесс

- традиционные инструменты отражают последствия, а не ранние признаки активации

Это создает потребность в маркере, который качественно отличался бы от этих традиционных тестов: маркер ранней активации коагуляции, которая накапливалась вся до развития явного тромбоза.

3.  Мономеры фибрина как маркер ранней активации коагуляции

3.1 Биохимическая база и информативность

Мономеры фибрина (растворимый фибрин мономерный комплекс, РФМК, или soluble fibrin monomer, SFM) – это прямой продукт начальной фазы тромбообразования. В отличие от D-д и мэра, образующегося после распада перекрестно сшитого фибрина, мономеры фибрина возникают на самом первом этапе – при расщеплении фибриногена тромбином и обособлении фибринопептидов .

Это имеет критическое клиническое значение: мономеры фибрина возрастают раньше D-д и мер при развитии активного тромбообразования. Таким образом, этот маркер позволяет клиницисту увидеть активацию коагуляции на этапе, когда риск можно еще модифицировать, а не только фиксировать постфактум готовый тромб.

3.2 Сравнение информативности маркеров

Лабораторная диагностика гемостаза у онкопациентов может быть концептуализирована как последовательность развития процесса:

В исследовании комбинирования D-димера и РФМК повысило специфичность диагностики ВТЭ с 65% (при использовании D -димера отдельно) до 95% у пациентов . Это продемонстрировало, что дополнительное измерение мономеров фибрина действительно предоставляет дифференциальную информацию.

3.3 Преимущества современных методов измерения

Ранее мономеры фибрина определялись методами с низкой стандартизацией и воспроизводимостью. Современные иммунотурбидиметрические методы, внедренные в рутинную практику на автоматизированных платформах (Diagnostica Stago), принципиально изменили ситуацию:

- Стандартизированные референтные интервалы : Существуют валидированные пороги для дифференцировки нормы от патологии

- Воспроизводимость : результаты стабильны и повторяются при последовательных измерениях.

- Соответствие международным требованиям : Методы сертифицированы и утверждены регулирующими органами

- Возможность динамического контроля : Можно проводить серийные измерения для оценки динамики изменений показателя .

Таким образом, мономеры фибрина перешли из статуса исследовательского маркера в ранг клинически применимого инструмента повседневной практики.

4. Клиническая тактика оценки и управления тромбогенным риском

4.1 Гемостатический надзор онкопациента​

Современная парадигма управления тромбозом у онкопациентов состоит из нескольких этапов:

1. Первичная оценка риска

При первом обращении пациента с диагнозом активного онкологического заболевания рекомендуется:

- определение типа опухоли (некоторые локализации, особенно рак поджелудочной железы , имеют повышенный тромбогенный риск)

- оценка стадии заболевания (метастатическая болезнь ассоциируется с более высоким риском)

- расчет балла Khorana для пациентов с солидными опухолями и лимфомами (у пациентов с раком головного мозга и множественной миеломой этот бал менее информативный)

- базовое определение D-димера

количество тромбоцитов, уровень гемоглобина и лейкоцитов до химиотерапии и ИМТ пациента . Пациенты с баллом ≥3 рассматриваются как группы высокого риска с уровнем ВТЭ за 2,5 месяца 6,7–7,1%.

2. Основание профилактики

Решение о первичной профилактике ВТЭ должно основываться на:

- Результаты расчета Khorana

- наличия дополнительных факторов риска (предварительный тромбоз, тромбофилия, иммобилизация)

- оценке риска кровотечений (цитопения, печеночная дисфункция)

3.  Динамический гемостатический контроль

В отличие от однократной оценки риска, современный подход предполагает последовательные измерения показателей коагуляции:

- D-д и мэр: При его прогрессирующем росте (траектория роста) установлено, что двойное увеличение D-д и мэра ассоциируется с 2,78-кратным увеличением риска ВТЭ (95% ДИ 1,69–4,58) у пациентов с онкологическим заболеванием

- Мономеры фибрина : Их динамический рост может служить сигналом для интенсивного надзора или расширения профилактики.

4.  Клиническая верификация при подозрении на ВТЭ

При возникновении клинических симптомов, совместимых с ВТЭ (набухание конечности, диспноэ, торакальная боль), алгоритм включает:

- оценку клинической предтестовой вероятности

- Определение D-димера (даже нормальное значение имеет значение - исключает ВТЭ в >97% случаев , при низкой клинической вероятности )

- в случае положительного D-димера или клинической аргументированности – компрессионная ультрасонография вен нижних конечностей, КТ-ангиопульмонография

- определение мономеров фибрина как дополнительного маркера для уточнения специфичности

4.2 Клинические сценарии применения мономеров фибрина

На основе текущей доказательной базы определение мономеров фибрина показано в следующих ситуациях:

1. К моменту первичной диагностики рака- для базовой оценки активации коагуляции

2. Перед началом системного противоракового лечения - для определения исходного уровня

3. Регулярно во время химиотерапии - с интервалом 2–4 недели, особенно у пациентов с высоким риском

4. При обнаружении прогрессирующего роста D-д и мэра - чтобы дифференцировать настоящую активацию коагуляции от других причин повышения D-д и мэра

5. При развитии клинической симптоматики, совместимой с ВТЭ – для поддержания диагностического решения

6. При мониторинге пациентов на антикоагуляции – чтобы оценить адекватность контроля гиперкоагуляции

Выводы

Венозная тромбоэмболия у онкологического пациента – это не случайное осложнение, а закономерный результат глубоких системных изменений гемостаза, обусловленных опухолью. Экспрессия тканевого фактора, хроническое воспаление, повреждение эндотелия и формирование нейтрофильных внеклеточных ловушек создают состояние постоянной, персистирующей гиперкоагуляции.

Традиционные лабораторные маркеры, особенно D- димер и коагулограмма, имеют ограниченную информативность в контексте онкологии. D- димер почти универсально повышен и не позволяет дифференцировать норму от патологии, тогда как коагулограмма часто остается невыразительной на ранних стадиях активации.

Мономеры фибрина, измеренные современными иммунотурбидиметрическими методами, предлагают качественно новый подход: они позволяют выявить раннюю активацию коагуляции на этапе образования мономеров фибрина еще до развития явного тромбоза. Это дает клиницисту возможность управления риском, а не только констатации факта его реализации.

Интегрированный подход к оценке гемостаза в онкопациентов, сочетающий клиническую вероятность, траекторию D- димера и определение мономеров фибрина, позволяет оптимизировать решения относительно первичной и вторичной профилактики, мониторинга и лечения тромбоз.

Практические рекомендации

1. Систематическая оценка риска : Все онкопациенты должны быть рассмотрены с позиции риска ВТЭ при первом обращении и перед началом системного лечения.

2. Индивидуализация подхода Риск ВТЭ варьируется в зависимости от типа опухоли, стадии, параметров пациента и типа противоракового лечения. Универсальный подход не адекватен.

3. Комплексная оценка гемостаза : Не следует опираться на один маркер. Комбинирование клинической оценки , D-димера и мономеров фибрина позволяет наиболее полно оценить уровень гиперкоагуляции.

4. Динамический контроль : Траектория изменения показателей коагуляции более информативна, чем их однократное значение. Прогрессирующий рост даже «ожидаемых» уровней D-д и мэра может сигнализировать об обострении гиперкоагуляции.

5. Персонализированная профилактика : Решение о первичной профилактике должно основываться на комплексной оценке индивидуального риска и пользе риска анализе.

6. Образовательная работа : Пациенты должны быть проинформированы о признаках ВТЭ и необходимости немедленного обращения при их появлении.

Использованные источники

1. Sørensen HT, Engqvist E, Christiansen CF, et al. Impact of venous thromboembolism on mortality in patients with cancer and patterns of medical management: Nationwide cohort study. *Thromb Res*. 2023;229:84-96. https://pmc.ncbi.nlm . nih.gov/articles/PMC10558815/ 
2. Koizume S, Teraoka N, Sakamori Y, et al. Tissue factor in cancer-associated thromboembolism. *Nature Cancer*. 2022;3(9):1065-1077. https://www.nature.c o m/articles/s41416-022-01968-3 
3. Rondon AMR, Kroone C, Biacs RG, et al. Структура тканевого фактора в tumor прогрессии и хирургии-сопряженной тромбози. *Semin Thromb Hemost*. 2019;45(4):396-409. https://pubmed.nc b i.nlm.nih.gov/31096312/ 
4. Gkiouli A, Dinas K, Craven B, et al. Tissue factor in cancer-associated thromboembolism. *Front Cardiovasc Med*. 2022;9:966843. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36097177/ 
5. Kobayashi S, Ando K, Nozue A, et al. Тиссует фактор і його стимулятивная деятельность на хирургии, связанные с тромбозисом в пациентах с панкреатичным печенью. *Cancer Med*. 2021;10(22):8121-8132. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cas.15106 
6. Refaai MA, Heit JA. Clinical significance of fibrin monomers. *Am J Clin Pathol*. 2018;150(4):280-286. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30312978/ 
7. Collet JP, Bur X, Laroche M, et al. Нормальные D-димерные уровня в пациентах пациентов с radiologic diagnosis pulmonary embolism. *Thromb Res*. 2008;121(5):611-615.
8. Ay C, Kamphuisen PW, Simanek R, et al. D-димер и опасность опасности, связанной с вегетарианским тромбоэмболизмом: первоначальные результаты от Вьенна Канцелярия и хромосомного исследования. *Thromb Res*. 2013;131(3):234-238. https://www.researchgate.net/publication/26699023_D-Dimer_and_Prothrombin_Fragment_12_Predict_Venous_Thromboembolism_in_Patients_With_Cancer_Results_From_the_Vienna_Cancer_and_Throm 
9. Takeshima M, Ogawa T, Ito T, et al. Возможность сочетания D-димера и soluble fibrin мономерный комплекс для diagnosis венозного тромбоэмболизма. *Int J Lab Hematol*. 2021;43(5):1145-1157 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34054298/ 
10. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al. Predictors survival after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based study. *Arch Intern Med*. 1999;159(5):445-453. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10074952/ 
11. Корона А.А., Кудерер Н.М., Кулакова Е., и другие. Развитие и validation of Khorana score для предотвращения известнейших тромбоэмболизм в пациентах с пациентами. *J Clin Oncol*. 2008;26(24):3976-3982. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35045569/ 
12. Hogg K, Wells PS, Carrier M. Ведущий тромбоэмболизм и опасность: systematic review of pathophysiology, clinic features, and management. *Thromb Res*. 2008;122(1):1-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20140479/