Мономеры фибрина как маркер ранней диагностики тромбоза

Мономеры фибрина как маркер ранней диагностики тромбоза

Распознавание гиперкоагуляционного состояния на доклинических этапах его развития остается одной из ключевых задач клинической гемостазиологии . Традиционные маркеры тромбоза, в частности D- димер , ориентированы на выявление деградированного стабилизированного фибрина, что приводит к опозданию диагностики на критических этапах активного тромбообразования. Мономеры фибрина (FM) отражают первый этап превращения фибриногена в фибрин, маркируя активное образование тромба до формирования видимого тромботического. матрикса . Современные иммунотурбидиметрические методы определения FM, внедренные на лабораторных платформах Смартлаба , дают возможность рутинного клинического применения этого маркера.

1. Введение

Парадоксальная ситуация, когда клинические признаки тромбоэмболических осложнений сопровождаются нормальными значениями стандартных лабораторных маркеров коагуляции, наблюдается в клинической практике с достаточной частотой. Пациенты с клинически очевидными симптомами гиперкоагуляционного состояния - тахикардией, диспноэ , болью в груди или конечностях - часто имеют отрицательные значения D- димера и нормальную коагулограмму , задерживающую назначение адекватной профилактической или лечебной терапии. Это наблюдение указывает на систематическое опоздание диагностики патологических процессов коагуляции, которые начинаются задолго до формирования клинически значимого тромба .

Традиционная парадигма лабораторной диагностики ориентирована на выявление последствий активированной коагуляции – распада стабилизированного фибрина и накопления продуктов его деградации. На ранних стадиях тромбообразования, когда патологический процесс все еще потенциально управляем лечебным вмешательством, обычные маркеры остаются нечувствительными. Это создает диагностический пробел, который может иметь серьезные клинические последствия.

Мономеры фибрина представляют собой утренний этап коагуляционного каскада по сравнению с D- димером и другими продуктами деградации фибрина. Они появляются в процессе расщепления тромбином фибриногена и отражают активное образование фибрина до его полимеризации и стабилизации. Развитие иммунотурбидиметрических методов определения FM и их стандартизация позволили перейти от экспериментальных исследовательских подходов к практическому клиническому применению.

2. Физиология и патофизиология тромбообразования

2.1. Последовательность коагуляционного каскада и роль мономеров фибрина.

Тромбообразование представляет собой сложный динамический процесс, а не дискретное событие. Этот процесс состоит из ряда последовательных этапов: активация кофакторов и энзимов, образование протромбиназы , генерация тромбина и превращение фибриногена в фибрин.

На молекулярном уровне процесс развивается следующим образом:

1. Образование протромбиназы – комплекс активированных факторов V, X и ионов кальция на мембранной поверхности

2. Генерация тромбина – расщепление протромбина протромбиназой

3. Тромбин-опосредованное расщепление фибриногена – расщепление фибриногена тромбином с образованием мономеров фибрина и фибринопептидов A и B

4. Полимеризация FM – самоассоциация мономеров фибрина в растворимые комплексы, а затем в нерастворимые полимеры

5. Стабилизация фибринового сгустка – действие трансглютаминазы фактора XIII.

6. Фибринолиз – деградация стабилизированного фибрина плазмином

Критически важно то, что мономеры фибрина образуются на этапе 3 и накапливаются на этапах 3-4. В этот период фибрин еще не сформирует видимого, материально определяемого тромба . Именно поэтому FM может рассматриваться как маркер активного, но не завершенного тромбообразования.

2.2. Различие между мономерами фибрина и D- димером

Принципиальная разница между FM и D- димером заключается в их месте в коагуляционном каскаде:

Мономеры фибрина:

• Образуются при расщеплении фибриногена тромбином.

• Отвечают за активацию коагуляции

• Появляются в самые утренние моменты тромбообразования

• Не зависят от активности фибринолитической системы

D- димер :

• Образуется при деградации стабилизированного фибрина плазмином.

• Указывает на уже завершенное тромбообразование и его распад

• Появляется позже в процессе

• Зависит от активации как коагуляционной , так и фибринолитической систем

Таким образом, FM и D- димер отображают разные фазы одного патологического процесса. FM является маркером «восходящей ветви» проблемы (активная генерация тромбина), тогда как D- димер – маркером «падающей ветви» (уже начатый фибринолиз).

3. Клиническое значение определения мономеров фибрина

3.1. Клинические сценарии применения

Определение FM показано в клинических ситуациях, когда:

При подозрении на раннюю/прогрессирующую венозную тромбоэмболию :

• Пациенты с клинической симптоматикой тромбоза, но отрицательным D- димером

• Антенатальные и интранатальные профилактические мониторинги беременных с факторами риска

• Послеоперационные пациенты для оценки гиперкоагуляционного состояния

При острых артериальных тромбозах:

• Острый инфаркт миокарда – FM демонстрирует более высокую чувствительность по сравнению с D- димером для выявления коронарного тромбоза

• Острый ишемический инсульт - FM в 5-10 раз выше у пациентов с внутрисердечным тромбом по сравнению с контролем (88±52 vs 14±9 μg / mL )

• Транзиторные ишемические атаки с потенциальным источником эмболии

При синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС):

• FM оказывается более чувствительным маркером ДВС-синдрома по сравнению с D- димером

• Позволяет идентифицировать пациентов на доклинических этапах ДВС

При коагулопатиях неопределенной этиологии:

• Дифференциация настоящей гиперкоагуляции от артефактов и лабораторных погрешностей

• Мониторирование антикоагулированных пациентов, у которых D- димер удерживается повышенным длительное время

3.2. Диагностическая точность мономеров фибрина

Многоцентровые исследования* свидетельствуют о преимущественной чувствительности FM по сравнению с D- димером в ряде клинических ситуаций:

• При остром ишемическом инсульте: FM имело медианное значение 23,9±35,2 μg / mL у пациентов против 4,5±1,1 μg / mL в контроле, с более высокой диагностической точностью в отношении D- димера .

• При подозрении на венозную тромбоэмболию : FM чувствительность 94% для легочной эмболии и 92% для глубокого флебита при cut-off 20,8 μg / mL

• При ДВС: FM продемонстрировал лучшее различие между оверт -ДВС и неявными формами по сравнению с D- димером 

* ( Fibrin Monomer in Thrombosis and Haemostasis . PubMed Центральная . 2025 )

Важно, что специфичность FM при использовании адекватных cut-off значений остается приемлемой, что позволяет использовать этот тест не только как скрининг, но и диагностический инструмент. ( Park KJ, et al . Evaluation of the Diagnostic Performance of Fibrin Monomers in Patients with DIC. Clinical Чехия . 2011. )

4. Методологические аспекты определения мономеров фибрина

4.1. Эволюция методического обеспечения

Ранние методы определения FM – электрофорез , гельхроматография и иммуноэлектрофорез – были сложными, нестандартизированными и имели низкую воспроизводимость. Их применение ограничивалось исследовательскими лабораториями.

Прорыв произошел с внедрением иммунотурбидиметрических методов на автоматизированных коагулометрах . Метод основан на использовании монокональных антител, распознающих специфические эпитопы мономеров фибрина.

4.2. Технические характеристики и стандартизация

Современные иммунотурбидиметрические системы (например, STA-LIATEST FM на платформах Diagnostica Stago ) имеют:

• Аналитическая чувствительность и специфичность в пределах 94-100% для обнаружения мономеров фибрина

• Стандартизированные референсные значения: нормальный диапазон 6.0-10.0 мкг / мл

• Возможность интеграции в рутинные лабораторные рабочие потоки 24/7 режима

• Хорошую воспроизводимость результатов (коэффициент вариации <10%)

Стандартизация единиц измерения и установка международных консенсусных cut-off значений обеспечила возможность сравнения результатов между лабораториями и унификацию клинической интерпретации.

4.3. Взаимосвязь FM и D- димера

Исследования показывают умеренную положительную корреляцию между FM и D- димером (r = 0,4-0,6), однако корреляция неполная. Это означает, что:

• Положительные значения FM и D- димера указывают на активную коагуляцию, однако повышенный D- димер не гарантирует повышение FM

• Нормальные значения FM при повышенном D- димере могут указывать на завершение активного тромбообразования и текущий фибринолиз.

• Одновременное определение обоих маркеров усиливает диагностическую точность

Комбинированное использование FM и D- димера , особенно в сочетании с оценкой FDP/FM ratio , позволяет дифференцировать артериальные и венозные тромбозы и оценить стадию коагуляционного расстройства.

5. Клинические примеры применения

Пример 1: Острый инфаркт миокарда

У пациентов с острым инфарктом миокарда FM показывает значительное повышение на ранних этапах заболевания, часто предшествуя повышению D- димера и кардиальных маркеров. У молодых мужчин (<45 лет) FM оказался сильнейшим независимым предиктором ИМ на многофакторном анализе, превышая по информативности традиционные факторы риска. Такие пациенты нуждаются в раннем агрессивном антитромботическом лечении на базе FM-информации, хотя FM не является достаточным для самостоятельной диагностики дополнительного подтверждения.

Пример 2: Острый ишемический инсульт.

У больных острым ишемическим инсультом FM достоверно выше у пациентов с левосторонним тромбозом по сравнению с другими типами инсульта (88±52 vs 14±9 μg / mL ). Определение FM позволяет ранее (в течение первых 3-6 часов от начала) идентифицировать кардиоэмболический механизм инсульта и скорректировать антикоагулянтную терапию.

Пример 3: Синдром ДВС у критически больных

При ДВС FM часто повышается на доклинических этапах развития синдрома, когда D- димер все еще остается нормальным или умеренно повышенным. Это позволяет выявить пациентов высокого риска прогрессирования и начать ранее заместительную терапию для предотвращения полиорганного повреждения.

6. Клинические ограничения и перспективы

Текущие ограничения

Несмотря на обещающие результаты исследований, следует признать некоторые ограничения:

1. Неспецифичность : FM повышается при любом состоянии с активацией коагуляции, включая воспаление, онкологию, травму, что приводит к низкой специфичности без клинического контекста.

2. В зависимости от методики: Результаты могут варьироваться в зависимости от конкретного реагента и платформы, что требует локальной стандартизации cut-off значений

3. Недостаточно долгосрочных данных: Долгосрочная прогностическая ценность FM в предотвращении тромбоза изучена менее чем D- димера

7. Практические рекомендации для клинициста

На основании имеющихся доказательств можно предложить следующие практические подходы:

1. Используйте FM как маркер активного тромбообразования при наличии клинической симптоматики, даже если D- димер отрицательный

2. Комбинируйте FM с D- димером для улучшения диагностической точности, особенно в нетипичных клинических ситуациях

3. Монитируйте FM у беременных с факторами риска, у пациентов с онкологией и у критически больных с сепсисом или травмой

4. Учитывайте клинический контекст: Повышение FM без клинической симптоматики может не нуждаться в немедленном вмешательстве, однако требует усиленного наблюдения

5. Проводите серийные определения FM при мониторировании антикоагулированных пациентов вместо ориентации исключительно на D- димер

 Выводы

Мономеры фибрина представляют собой рациональную и научно обоснованную дополнительность к традиционным маркерам коагуляции в выявлении ранних этапов тромбообразования. Их место в коагуляционном каскаде – на уровне активного превращения фибриногена в фибрин – делает FM ценным инструментом для выявления гиперкоагулированных состояний до развития клинически значимых осложнений.

Развитие стандартизированных иммунотурбидиметрических методов вывело FM из категории исследовательской экзотики в практически доступный клинический тест. Это позволяет пересмотреть парадигму лабораторной диагностики тромбоза – ориентироваться на выявление процесса , а не только его последствий.

Влияние FM на клинические результаты – время, летальность, предотвращение тромбоэмболических осложнений, оптимизация антитромботической терапии – требует дальнейших контролируемых клинических исследований. Однако уже имеющиеся доказательства свидетельствуют о том, что интеграция FM в рутинные алгоритмы диагностики и мониторирования Коагулепатия будет полезна для улучшения раннего выявления и профилактики тромбоза.

Современная лабораторная медицина должна направляться от предупредительного подтверждения диагноза к активному выявлению патологических процессов на их доклинических этапах. Мономеры фибрина – это именно тот инструмент, который позволяет врачу действовать на опережение.

Список использованных источников

1. Fibrin Monomer in Thrombosis and Haemostasis . PubMed Центральная . 2025. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12732943/

2. Wei M, et al . Analysis of the diagnostic role of fibrin-related markers in thrombotic diseases . PubMed Центральная . 2025. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12130022/

3. Park KJ, et al . Evaluation of the Diagnostic Performance of Fibrin Monomers in Patients with DIC. Clinical Чехия . 2011. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3129342/

4. Singh N, et al . Evaluation of the Diagnostic Performance of Fibrin Monomers in Disseminated Intravascular Coagulation . American Journal of Clinical Pathology . 2017. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26574574/

5. Godon A, et al . Comparison of Fibrin Monomers and D- dimers to predict thrombotic events in critically ill patients with COVID-19 pneumonia . PubMed Центральная . 2021. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8213528/

6. Riley RS, et al . Widely used Types and Clinical Applications of D- Dimer Assay . Laboratory Medicine . 2016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27016528/ 

7. Iriani A, et al . The Role of Fibrin Monomer Compared to D- dimer and CRP in Severe COVID-19. Indonesian Journal of Clinical Pathology . 2024. https://www.indonesianjournalofclinicalpathology.org/index.php/patologi/article/view/2110

8. Diagnostica Stago . Clinical Utility of STA Liatest D- dimer and Fibrin-related маркеры . https://www.stago.fr/media/156/

9. Kawashima H, et al . Normal Soluble Fibrin Levels Suggest a Low Probability of Incipient Thrombosis . PubMed Центральная . 2025. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12227936/