Национальная реформа скрининга туберкулезной инфекции

Национальная реформа скрининга ТВ: место квантиферонового теста в Украине с 2026 года

Введение

Туберкулез остается одной из ведущих причин смерти от инфекционных заболеваний в мире, несмотря на наличие эффективных методов профилактики и лечения. Глобальные цели ВОЗ по преодолению туберкулеза к 2035 году невозможно достичь без улучшения выявления как активной болезни, так и латентной туберкулезной инфекции (ЛТБИ), особенно в странах с высоким бременем, к которым относится и Украина.

Квантифероновый тест ( QuantiFERON - TB Gold Plus ) относится к тестам освобождения гамма-интерферона ( interferon - gamma release assays , IGRA ) и сегодня рассматривается как один из ключевых инструментов обнаружения ЛТБИ. Для практикующего врача важно понимать место теста в алгоритмах, его сильные стороны и ограничения, а также актуальный контекст эпидемии туберкулеза в Украине во время войны.

Глобальное бремя туберкулеза 2020–2024

По оценкам ВОЗ, в мире ежегодно туберкулезом болеют более 10 миллионов человек, а от заболевания умирает более миллиона пациентов. После резкого ухудшения ситуации на фоне пандемии COVID -19 в 2020–2021 годах последние отчеты ВОЗ свидетельствуют о постепенном восстановлении доступа к диагностике и лечению, однако показатели все еще далеки от целевых ориентиров стратегии End TB .

Глобальный доклад ВОЗ о туберкулезе за 2023 г. демонстрирует, что количество выявленных случаев туберкулеза достигло рекордных значений, что частично отражает улучшение выявления, но одновременно указывает на сохранение скрытого резерва недиагностированных пациентов. Дополнительным вызовом остаются мультирезистентные формы туберкулеза, для которых успешность лечения в среднем не превышает половины случаев, несмотря на внедрение новых схем терапии.

Туберкулез в Украине: влияние пандемии и войны

Украина традиционно входит в группу стран с высоким бременем туберкулеза в Европейском регионе ВОЗ. После продолжительного периода постепенного снижения заболеваемости ситуация осложнилась сначала из-за пандемии COVID -19, а впоследствии – из-за полномасштабной войны. Прерывание доступа к медицинской помощи, перемещение населения, жизнь в подвалах и временных укрытиях, хронический стресс и финансовые ограничения способствовали как позднему выявлению, так и распространению инфекции.

По данным Минздрава и Центра общественного здоровья, в 2023 году в Украине зарегистрировано около 20 тысяч случаев туберкулеза, из них сотни – среди детей. Отдельной проблемой является высокая доля врачебно-резистентного туберкулеза, поэтому страна остается среди лидеров по уровню мультирезистентных форм в Европе. К регионам с наивысшим бременем относят, в частности, Одесскую область, что особенно актуально для врачей Юга Украины.

На этом фоне раннее выявление как активного туберкулеза, так и ЛТБИ приобретает еще большее значение. Именно здесь на первый план выходят современные лабораторные методы, в частности молекулярно-генетические тесты для диагностики активной болезни и тесты IGRA - для выявления инфекции.

Ограничение традиционных методов диагностики

Классические подходы к диагностике туберкулеза включают в себя анализ клинических симптомов, рентгенологическое обследование, микроскопию и посев мокроты, а также молекулярные методы (например, Xpert MTB / RIF ). Эти методы критически важны для подтверждения активной болезни, однако мало пригодны для выявления латентной инфекции.

В течение десятилетий основным инструментом скрининга ЛТБИ оставалась туберкулиновая проба (проба Манту). Ее ограничения хорошо известны клиницистам: необходимость двух визитов, субъективность оценки инфильтрата, ложноположительные результаты у привитых БЦЖ и лиц с нетуберкулезными микобактериальными инфекциями, а также ложноотрицательные результаты у иммуноскомпрометированных пациентов. В результате растет потребность в более специфических и удобных для пациента тестах.

Квантифероновый тест и другие IGRA : принцип действия

Квантифероновый тест ( QuantiFERON - TB Gold Plus ) является наиболее распространенным представителем тестов высвобождения гамма-интерферона. Метод базируется на измерении концентрации интерферона-гамма, выделяемого Т-лимфоцитами пациента в ответ на специфические антигены Mycobacterium tuberculosis ( ESAT -6, CFP -10 и др.), отсутствующих в вакцинном штамме БЦЖ и большинстве нетуберкулезных микобактерий.

В отличие от пробы Манту квантифероновый тест не требует повторного визита для оценки результата, не зависит от техники внутрикожного введения и имеет более высокую специфичность у привитых БЦЖ. В то же время, как и другие иммунологические тесты, он чувствителен к состоянию иммунной системы пациента и преданалитических факторов (время до инкубации, условия транспортировки образца).

Место IGRA в международных рекомендациях

Консолидированные руководства ВОЗ по туберкулезу ( Module 1: Prevention , редакции 2020 и 2024 годов) рассматривают тесты IGRA как инструменты для выявления туберкулезной инфекции в группах повышенного риска. К таким группам относятся люди, живущие с ВИЧ, близкие контакты больных туберкулезом, пациенты перед началом биологической и другой иммуносупрессивной терапии, больные хронической почечной недостаточностью, силикоз, а также другие клинические категории, где риск прогрессирования ЛТБИ в активную болезнь высок.

Международные профессиональные общества ( American Thoracic Society , CDC , IDSA и др.) в рекомендациях для стран с широким применением БЦЖ часто предпочитают IGRA у взрослых и подростков, особенно когда речь идет об одноразовом тестировании или низкой вероятности последующих визитов. Это связано с более высокой специфичностью тестов IGRA и отсутствием влияния предварительной вакцинации БЦЖ на результат.

Когда целесообразно назначать квантифероновый тест

Решение об использовании квантиферонового теста должно основываться на оценке индивидуального риска пациента и клиническом контексте. Наиболее частые ситуации, в которых целесообразно рассмотреть IGRA , включают:

• скрининг ЛТБИ у взрослых и подростков, которые являются близкими контактами больных легочным туберкулезом; 
• обследование пациентов перед началом биологической терапии (анти- TNF , ингибиторы JAK , другие таргетные препараты), длительным приемом системных глюкокортикостероидов или цитостатиков; 
• обследование лиц с ВИЧ-инфекцией, ХПН, сахарным диабетом, силикозом и другими состояниями, повышающими риск развития активного туберкулеза; 
• уточнение результатов пробы Манту при сомнительных или пограничных значениях, особенно в привитых БЦЖ; • невозможность проведения туберкулиновой пробы (выраженные кожные заболевания, тяжелые аллергические реакции на туберкулин в анамнезе и т.п.).

Интерпретация результатов и ограничение метода

Результат квантиферонового теста интерпретируется как положительный, отрицательный или неопределенный согласно инструкции изготовителя. Важно помнить, что тест выявляет факт инфицирования M . tuberculosis , но сам по себе не позволяет отличить латентную инфекцию от активного заболевания. Положительный IGRA у пациента с симптомами и/или рентгенологическими изменениями требует дальнейшего обследования на активный туберкулез, а не рассматривается как окончательный диагноз.

Негативный результат не полностью исключает туберкулез, особенно у пациентов с выраженным иммуносупрессивным состоянием, тяжелыми сопутствующими заболеваниями или при недавнем инфицировании (так называемый период окна до 8 недель после контакта). Неопределенные результаты чаще встречаются у лиц с выраженным иммунодефицитом, у тяжелых больных, а также при нарушении преданалитических условий (задержка инкубации, неправильное смешивание пробирок и т.п.).

В бланке результата квантиферонового теста верхняя таблица содержит «сырые» значения интерферона-гамма (IU/ml) в четырех пробирках и рассчитаны разницы между ними. Это позволяет одновременно оценить фоновый уровень IFN-γ, специфическую реакцию на туберкулезные антигены и функциональную способность Т-лимфоцитов.

Структура показателей в верхней таблице :

• Nil – «нулевой» (негативный) контроль, базовый уровень секреции IFN-γ без добавления антигенов. Используется для оценки фона; при чрезмерно высоком значении (Nil > 8,0 IU/ml) результат теста считают неинтерпретированным из-за выраженной неспецифической активации или технических ошибок.

• TB1 (CD4+) – пробирка с антигенами ESAT‑6/CFP‑10, которые преимущественно стимулируют клетки CD4+. Измеряемое значение показывает суммарный уровень IFN-γ в данной пробе.

• TB2 (CD8+) – пробирка с расширенным набором антигенов, дополнительно активирующих CD8+-клетки; используется для оценки цитотоксического ответа и может быть информативным у пациентов с недавним инфицированием или тяжелым иммунодефицитом.

• Mitogen – пробирка с неспецифическим митогеном (обычно фитогемагглютинин), служит положительным контролем, демонстрирующим способность Т-лимфоцитов пациента вообще продуцировать IFN-γ.

В следующих столбцах автоматически рассчитываются разницы между антигенстимулированными пробами и нулевым контролем:

• TB1-Nil = TB1 – Nil – показывает специфический ответ CD4+-клеток на туберкулезные антигены.

• TB2-Nil = TB2 – Nil – отображает суммарный ответ CD4+/CD8+ на антигены M. tuberculosis.

• Mitogen-Nil = Mitogen – Nil – позволяет оценить, работает ли положительный контроль; низкое значение указывает на возможную анергию, выраженный иммунодефицит или нарушение преданалитического этапа.

Последний столбец «Результат» содержит обобщенный категорический ответ (положительный/отрицательный/сомнительный), который рассчитывается по алгоритму производителя.

Алгоритм интерпретации

1. Оценка нулевого контроля (Nil):

• Nil ≤ 8,0 IU/ml – фоновый уровень приемлем, результат можно интерпретировать.

• Nil > 8,0 IU/ml – чрезмерно высокий фон, тест считается неинтерпретированным (сомнительным), поскольку невозможно надежно отделить специфический ответ от неспецифического.

2. Положительный результат (признак инфицирования M. tuberculosis):

• Тест считается положительным, если TB1-Nil ≥ 0,35 IU/ml и по меньшей мере на 25% превышает Nil, или эти же критерии выполняет показатель TB2-Nil

• В бланке это отображается в строке, где при Nil ≤ 8,0 IU/ml TB1-Nil или TB2-Nil соответствует приведенным порогам, а в столбце "Результат QFT-Plus" указан "положительный", с интерпретацией "вероятность инфекции M. tuberculosis высока".

3. Отрицательный результат:

• Если TB1-Nil < 0,35 IU/ml и TB2-Nil < 0,35 IU/ml, а Mitogen-Nil ≥ 0,5 IU/ml, то результат расценивают как отрицательный.

• Это означает, что специфического Т-клеточного ответа на туберкулезные антигены не обнаружено при сохраненной общей реактивности Т-клеток (адекватный митоген-контроль). На практике это снижает вероятность ЛТБИ, но не полностью исключает туберкулез при высоком клиническом подозрении или тяжелом иммунодефиците.

4. Сомнительный/неопределенный результат:

• Mitogen-Nil < 0,5 IU/ml при низких TB1-Nil/TB2-Nil – свидетельствует об отсутствии адекватного ответа даже на митоген, т.е. тест неопределен (анергия, выраженный иммунодефицит, ошибки транспортировки/инкубации образца).

• Также тест считается неопределенным, если Nil > 8,0 IU/мл. В бланке это обозначено как «сомнительный» с комментарием о невозможности достоверно оценить инфицирование.

Практические советы для врача

1. Рассматривайте квантифероновый тест как инструмент для выявления туберкулезной инфекции, а не как замену бактериологической или молекулярной диагностики активной болезни. При подозрении на активный туберкулез IGRA никогда не должно быть единственным методом.

2. Планируйте тестирование у тех групп пациентов, для которых вы реально готовы назначить профилактическое лечение в случае подтвержденной ЛТБИ. Без дальнейших решений по химиопрофилактике скрининг не будет иметь клинического смысла.

3. Помните о временном факторе: оптимально проводить IGRA не ранее чем через 6–8 недель после последнего значимого контакта с больным туберкулезом, иначе возможны ложноотрицательные результаты из-за еще не сформированного иммунного ответа.

4. В случае получения неопределенного результата оцените клиническое состояние пациента, возможные ошибки преданалитического этапа и, при необходимости, повторите тест или соедините его с другими методами диагностики.

5. Для пациента важно объяснить, что положительный квантифероновый тест не означает обязательного развития заболевания, но свидетельствует о повышенном риске, который можно существенно снизить благодаря современным схемам профилактического лечения, рекомендованным ВОЗ и национальными протоколами.

Список использованных источников

1. World Health Organization. Global tuberculosis report 2023. Geneva: WHO; 2023. https://www.who.int/teams/global-programme-on-tuberculosis-and-lung-health/tb-reports/global-tuberculosis-report-2023 

2. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 1: prevention – tuberculosis preventive treatment. 2nd ed. Geneva: WHO; 2024. https://www.who.int/publications/i/item/9789240096196

3. Centers for Disease Control and Prevention. Interferon Gamma Release Assay (IGRA) – Blood Tests для TB Infection. 2024.  https://www.cdc.gov/tb/hcp/testing-diagnosis/interferon-gamma-release-assay.html 

4. Barcellini L et al. QuantiFERON-TB Gold Plus для diagnosis Mycobacterium tuberculosis infection: a review of evidence. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31473271/ 

5. American Thoracic Society, CDC, Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines: diagnosis tuberculosis in adults and children. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28052967/ 

6. Министерство здравоохранения Украины, Государственный экспертный центр. Клиническая установка «Туберкулез». Обновленная редакция, 2023. https://www.dec.gov.ua/mtd/tuberkuloz/ 

7. Центр общественного здоровья Минздрава Украины. Национальные рекомендации по профилактике туберкулеза и использованию IGRA -тестов. https://phc.org.ua/sites/default/files/users/user90/PHC_A4_naz_recomendationTB_1023_online.pdf

8 . WHO, научные обзоры дапубликации относительно влияния пандемии COVID-19 ивойны вУкраине наэпидемиологию туберкулеза (2020–2025 гг .). https://phc.org.ua/sites/default/files/users/user90/Vplyv_COVID_na_vyjavlennja_TB_zvit.pdf