Болезнь Альцгеймера: что могут показать современные биомаркеры крови

Болезнь Альцгеймера: что могут показать современные биомаркеры крови

Введение: почему диагностика ХА меняется

Болезнь Альцгеймера (ХА) – ведущая причина нейродегенеративной деменции, которая развивается годами и охватывает спектр от доклинической стадии до легких когнитивных нарушений ( MCI ) и манифестной деменции. Современные антиамилоидные и антитау-терапии требуют подтверждения амилоид-тау патологии с помощью биомаркеров, что смещает акцент из «клинического» диагноза на биологическое определение ХА. 
2024–2025 гг. ознаменовали переход к новым критериям NIA – AA и Клиническим рекомендациям Alzheimer ' s Association , официально включившие плазменные биомаркеры (прежде всего p - tau 217 и Aβ 42/40) в Core -1 маркеры, достаточные для установления диагноза Альцгеймера в специализированных когнитивных клиниках.

Биологическая концепция ХА: AT ( N ) → AT 1 T 2 NISV

NIA – AA рамка 2018 определила ХА как биологический процесс по схеме AT ( N ): A – амилоидная патология, T – патологический тау, N – нейродегенерация. В 2024 г. критерии пересмотрены: введен расширенный профиль AT 1 T 2 NISV ( A – Aβ , T 1 – растворимые фосфорилированные тау-фрагменты, T 2 – агрегированный тау, N – нейродегенерация, I – воспаление, S – α -синуклеин, V – сосудистые поражения. 
В обновленных условиях AD может быть диагностирована при наличии любого одного положительного Core ‑1 биомаркера ( A или T 1), включая CSF Aβ 42/40, CSF p ‑ tau 181/217, соотношение CSF t ‑ tau / Aβ 42 или валидированные плазменные тесты p ‑ tau 217.

Согласно критериям NIA – AA 2024, наличие патологического Core 1 биомаркера, отвечающего требованиям к аналитической и клинической точности, может подтверждать биологический процесс болезни Альцгеймера. В то же время не все доступны коммерческие blood - based tests обладают достаточной точностью для использования в качестве самостоятельного диагностического теста.

Таким образом, лабораторные и визуализационные биомаркеры ( CSF , PET , кровь) становятся центральными для диагностики, тогда как клинические симптомы – для стадирования и прогноза .

Кровяные биомаркеры Альцгеймера: фокус на p ‑ tau 217 и Aβ 42/40

p‑tau217 как Core‑1 биомаркер

Плазменный p‑tau217 – фосфорилированная форма тау-белка на сериновом остатке 217, наиболее специфически отражающая амилоид-индуцированную тау‑патологию и коррелирует с Aβ‑PET и tau‑PET. Множественные исследования показали, что именно p‑tau217 имеет высокую диагностическую точность среди p‑tau‑изоформ: AUC до 0,94–0,95, четкая дифференциация AD от других деменций и когнитивно невредимых лиц. 
Плазменные концентрации p‑tau217 позволяют с высокой чувствительностью (≈95%) и специфичностью (≈82–96%) выявлять симптоматическую AD, а двухпороговый подход (отрицательная/интермедиатная/положительная зона) минимизирует ложные классификации и определяет показания к CSF или PET. 
В мае 2025 года FDA позволило маркетинг (cleared) Lumipulse G pTau217/β-Amyloid 1-42 Plasma Ratio - первого blood-based IVD, разрешенного FDA для помощи в выявлении амилоидной патологии у пациентов в возрасте ≥55 лет с симптомами когни. Это подтвердило переход p ‑ tau 217 из «исследовательского» маркера к клиническому инструменту.

Aβ 42/40 и комбинированное соотношение p ‑ tau 217/ Aβ 42

Соотношение Aβ 42/40 в CSF давно используется для подтверждения амилоидной патологии; плазменные аналоги демонстрируют перспективную , но несколько более низкую точность , чем p - tau 217 .​​​ ​в одиночку. 
Guideline Alzheimer ' s Association по кровяным биомаркерам ( BBM CPG , 2025) рекомендует использовать тесты с ≥90% чувствительностью и ≥75% специфичностью как триаж-инструменты (негативный результат исключает AD‑ патологию с высокой вероятностью, положительный требует подтверждения CSF / PET ), а тесты с ≥90% для обоих показателей – в качестве замены CSF .

NFL (нейрофиламентные легкие цепи) как маркер нейродегенерации

Neurofilament light chain ( NFL ) – структурный аксональный белок, концентрация которого в CSF и крови повышается при нейроаксональном повреждении и нейродегенерации. CSF NFL демонстрирует выраженный рост при AD и других деменциях и коррелирует с когнитивным дефицитом, т-тау, p - tau и Aβ- патологией. 
Плазменный/сывороточный NFL хорошо коррелирует с CSF NFL ( r ≈ 0,59), возрастает при MCI и AD деменции по сравнению с контролем и имеет AUC ≈0,87 для дифференциации AD деменции от когнитивно невредимых лиц. В то же время, NFL является «глобальным» маркером нейродегенерации, а не специфичным для AD : его уровень повышается при ALS , FTD , CJD , сосудистых деменциях и других нозологиях, что ограничивает его дифференциально-диагностическую ценность в отношении AD . 
В клинической практике NFL рассматривается как компонент категории N (нейродегенерация) в схеме AT 1 T 2 NISV , полезный для оценки тяжести повреждения, прогноза и мониторинга, но не как самостоятельный диагностический критерий AD .

GFAP , BDNF и другие биомаркеры: дополнительные игроки в диагностической панели

Glial fibrillary acidic protein ( GFAP ) – астроцитарный белок, который в сыворотке крови и плазме крови возрастает при AD и MCI и имеет высокую диагностическую эффективность ( AUC до 0,93, чувствительность ≈90%, специфичность ≈82%). Комбинированное использование GFAP с NFL улучшает специфичность диагностики AD , позволяя более эффективно отличать MCI от AD . 
Brain – derived neurotrophic factor ( BDNF ) – нейротрофический фактор, играющий роль в пластичности, выживании нейронов и памяти; его Val 66 Met полиморфизм ассоциирован с возрастным когнитивным спадом, изменениями толщины коры височных структур и гиппокампа. Метаанализы указывают на взаимодействие BDNF Val 66 Met с Aβ -нагрузкой и APOE - ε4 статусом, влияющим на скорость когнитивного ухудшения и атрофию, однако консистентной ассоциации с риском AD пока нет. 
Таким образом, GFAP и NFL становятся перспективными плазменными маркерами для категории N / I (нейродегенерация и воспаление), тогда как BDNF – скорее генетический и молекулярный маркер склонности к AD связанным изменениям, чем диагностический тест.

APOE : генетический риск, а не диагноз

APOE – главный генетический фактор риска позднего ХА: наличие ε4 аллеля в гетеро- или гомозиготном состоянии повышает относительный риск AD в 3–4 раза ( ε3 / ε4 ) и до 10–15 раз ( ε4 / ε4 ). Около 50% пациентов с AD имеют ε4 , но значительная часть носителей ε4 никогда не развивает ХА; напротив, AD возможен и у лиц без ε 4. 
Международные рекомендации и позиция American College of Medical Genetics & Genomics не советуют использовать APOE -генотипирование как предиктивный скрининговый инструмент у асимптоматических лиц из-за ограниченной прогностической ценности и потенциальных психосоциальных рисков. В новую эру антиамилоидной терапии APOE тестирование приобретает роль маркера риска побочных эффектов ( ARIA ) при применении моноклональных антител к Aβ и используется после подтверждения AD биомаркерами.

Алгоритмы назначения тестов: лекарственный фокус

1. Кто является кандидатом на биомаркерное тестирование?

Международные гайдлайны ( Alzheimer ' s Association BBM CPG , NIA – AA критерии, европейские консенсусы) отмечают, что биомаркеры следует применять у лиц с объективным когнитивным дефицитом, у которых есть обоснованное подозрение на AD или потребность в уточнении этиологии для принятия клинических решений (в частности, назначения антиамилоидной терапии). 
Биомаркерное тестирование не рекомендуется как скрининг у здоровых лиц без симптомов, поскольку клиническое значение бессимптомной патологии AD , этические и психологические аспекты остаются дискуссионными.

2. Клинически-лабораторный путь от первичного звена к специализированной помощи

На уровне семейного врача или терапевта:

• Сбор анамнеза, оценка когнитивных функций ( MMSE , MoCA , тест часов), психического состояния, функциональной независимости.

• Базовый лабораторный скрининг (ЗАК, биохимия, ТТГ, B 12/фолат, по показаниям серология на сифилис/ВИЧ).

• Направление к неврологу/психиатру, специализированной когнитивной клинике.

При стойком подозрении на нейродегенеративную деменцию и возможную AD (на уровне специализированной помощи) :

• Нейровизуализация (МРТ головного мозга – « first - line » исследование).

• Расширенное тестирование ( CSF Aβ 42/40, p - tau , t - tau ; Aβ - PET , tau - PET ) по доступности и показаниям.

• Рассмотрение кровяных биомаркеров p ‑ tau 217, Aβ 42/40, NFL , GFAP как триаж или замену CSF / PET в соответствии с BBM CPG .

3. Практическая панель от Смартлаб для подтверждения AD

В клиническом сценарии пациента ≥55 лет с MCI или легкой деменцией, где AD является вероятной этиологией, целесообразный пошаговый подход:

1. p ‑ tau 217 в плазме (Фосфотау‑белок 217, код 3190).

   • Если результат отрицательный (ниже валидационного cut - off ) - AD -патология маловероятна, следует искать другие причины когнитивных нарушений (сосудистые, метаболические, психиатрические).

   • Если результат положительный – высокая вероятность AD , необходима подтверждающая визуализация/ CSF при доступности или – в будущем – использование утвержденных коммерческих p ‑ tau 217/ Aβ 42‑тестов в качестве замены CSF / PET .

   • Интерпретация результата p - tau 217 должна производиться в соответствии с валидацией конкретной тест-системы и ее установленных cut - off . Результаты разных платформ не могут напрямую сравниваться между собой

2. Бетаамилоидное соотношение ( Aβ 42/40) от лаборатории.

   • Комбинировать с p ‑ tau 217 ( p ‑ tau 217/ Aβ 42 или p ‑ tau 217/ Aβ 42/40), что улучшает PPV / NPV и уменьшает интермедиатную зону.

   • Интермедиатные результаты (зона неопределенности) – сигнал к CSF -анализу или Aβ - PET .

3. NFL в ликворе/сыворотке ( NFL 2255/2774).

   • Помогает оценить степень нейродегенерации, спрогнозировать быстроту прогрессирования и дифференцировать AD от других нейродегенеративных процессов.

   • Высокий NFL при отрицательных AD ‑ Core ‑1 маркерах – аргумент в пользу другой этиологии ( ALS , FTD , CJD , тяжелые сосудистые поражения).

4. APOE генотипирование.

   • Целесообразно у пациентов с подтвержденной патологией AD, которые рассматривают антиамилоидную терапию; используется для взвешивания риска ARIA и формирования стратегии мониторинга.

   • Не рекомендуется как инструмент предсказания AD у здоровых лиц.

5. BDNF (нейротрофический фактор мозга) и панель « DNA Mind ».

   • Имеют значение для оценки общей нейрокогнитивной и психической уязвимости, стресс-резистентности, возможных «модулирующих» факторов когнитивного резерва.

   • Не диагностические критерии ХА; используются в качестве дополнительного элемента комплексной оценки мозгового здоровья.

6. Генетическая панель Invitae «Наследственная деменция, боковой амиотрофический склероз и заболевание Альцгеймера».

   • Показана при раннем дебюте деменции (<60 лет), наличии нескольких больных родственников, подозрении на аутосомно-доминантный ранний AD или другие наследственные деменции.

   • Результаты должны интерпретироваться совместно с генетиком; положительные патогенные варианты не заменяют биомаркеры, а их дополняют.

Интерпретация результатов

Биомаркеры AD следует трактовать в рамках биологической модели:

• A + T 1+ (положительные Aβ и p ‑ tau 217/ p ‑ tau 181) – биологически подтвержденная AD , независимо от стадии симптомов.

• A + T 1- (изолированная амилоидная патология) – « AD- континуум», доклиническая или ранняя стадия; решения по лечению должны учитывать риски, возраст и коморбидность.

• A − T 1+ или A − с высоким NFL / GFAP – альтернативные нейродегенеративные процессы, где AD маловероятна; требуется широкая дифференциальная диагностика.

Все результаты следует интегрировать с клиникой, нейропсихологией и нейровизуализацией; биомаркер сам по себе не может заменить клинический диагноз и не должен интерпретироваться без контекста.

Выводы

1. Болезнь Альцгеймера сегодня официально определяется как биологический процесс, диагностированный по Core‑1 биомаркерам (Aβ и p‑tau), а кровяные маркеры p‑tau217 и Aβ42/40 интегрированы в международные критерии как инструменты триажа и подтверждение AD‑патологии.

2. p‑tau217 в плазме (в частности тест, доступный в Смартлабе) имеет сильнейшую доказательную базу как специфический биомаркер AD; его следует использовать у пациентов с объективным когнитивным дефицитом, а не для скрининга здорового населения.

3. Соотношение p‑tau217/Aβ42 или Aβ42/40 улучшает диагностическую точность и уменьшает зону неопределенности; при интермедиатных результатах необходимо переходить к CSF-анализу или amyloid-PET.

4. NFL в ликворе/сыворотке, GFAP и другие маркеры нейродегенерации и воспаления являются важными компонентами категории N/I, которые помогают оценить тяжесть и тип нейродегенерации, но не заменяют специфические AD-биомаркеры.

5. APOE-генотипирование, панель Invitae и DNA Mind имеют четко очерченную нишу: первая – для оценки риска ARIA при антиамилоидной терапии, вторая – для ранних и семейных форм деменции, третья – для нейропсихического профиля и превентивных стратегий, но ни одна из них не является самостоятельным диагностическим тестом.

Список использованных источников

1. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11713362/ 

2. file:///D:/Users/product/Downloads/diagnostics-14-00704-v2.pdf 

3. https://www.alz.org/research/for_researchers/diagnostic-criteria-guidelines 

4. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12901380/ 

5. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12306682/ 

6. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6417790/ 

7. https :// www . dec . gov . ua / wp - content / uploads /2019/11/2016_736_ ykpmd _ dem . pdf 

8. https :// www . dec . gov . ua / wp - content / uploads /2025/11/ dn _1663_03112025_ dod . pdf  СТАНДАРТ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ДЕМЕНЦИИ И ЛЕГКИЕ КОГНИТИВНЫЕ РАСПИСАНИЯ 03 ноября 2025 года № 1663

9. https :// dspace . zsmu . edu . ua / bitstream /123456789/20900/1/ nn 24_ spec _22-31_2024. pdf 

10. https :// pmc . ncbi . nlm . nih . gov / articles / PMC 11351463/ 

11. https :// jnm . snmjournals . org / content / early /2025/01/07/ jnumed .124.268756 

12. https :// pmc . ncbi . nlm . nih . gov / articles / PMC 12142430/ 

13. https :// aaic . alz . org / downloads 2025/ BBMCPGNewsRelease . pdf 

14. https :// pmc . ncbi . nlm . nih . gov / articles / PMC 7649343/ 

15. https :// pmc . ncbi . nlm . nih . gov / articles / PMC 10783973/