Затримана реакція на м'ясо - це не звична алергія

Чому затримана реакція на м'ясо - це не звична алергія: синдром альфа-гал в практиці лікаря

Вступ

Синдром альфа-гал (AGS - Alpha-Gal Syndrome), також відомий як синдром м'яса ссавців, представляє собою унікальний тип IgE-опосередкованої харчової алергії з затриманою гіперчутливістю 2–8 годин після вживання м'яса. На відміну від типових харчових алергій (20–30 хвилин), ця затримка значно ускладнює діагностику.
Синдром викликаний IgE-антитілами до вуглеводу галактоза-альфа-1,3-галактоза (α-Gal), присутнього в клітинах тварин, але абсолютно відсутнього у людини. Первинна сенсибілізація розвивається через укуси іксодових кліщів (Ixodes ricinus в Європі та Amblyomma americanum у США).
За оцінками CDC, близько 450 000 американців можуть мати AGS. В Європі реєстрація AGS збільшилась у 3–4 рази за період 2020–2024 років.

1. Молекулярна Природа Альфа-Гал Епітопу

1.1 Хімічна Структура та Унікальність
Галактоза-альфа-1,3-галактоза (α-Gal) - це олігосахарид, що виступає вуглеводною детермінантою на поверхні клітин переважної більшості ссавців.
Критично важливий факт: люди та вузьконосі мавпи не синтезують α-Gal через відсутність функціонального гена α1-3 галактозилтрансферази (GGTA1). Це робить α-Gal абсолютно чужорідною для людського організму, спричиняючи виробництво природних анти-α-Gal антитіл навіть без явної попередньої сенсибілізації.

1.2 Локалізація у Тварин
Концентрація α-Gal варіює залежно від виду тварини та органу:

Максимальна концентрація:

• Нирки свиней (паренхіма)
• Яловичина (м'ясо)

Висока концентрація:

• М'ясо вівці
• М'ясо кролика
• Коров'яче молоко

Мінімальна концентрація:

• Птиця (курка, індик) - практично відсутня
• Риба та морські продукти - відсутня

2. Патофізіологія Синдрому Альфа-Гал

2.1 Механізм Первинної Сенсибілізації
Первинна IgE-відповідь розвивається через укус іксодового кліща. У різних регіонах світу це залежить від виду кліща:

• Європа та Україна: Ixodes ricinus
• США (південна частина): Amblyomma americanum
• Австралія: Ixodes holocyclus

Процес сенсибілізації:

1. Трансмісія α-Gal через слину кліща під час харчування
2. Активація вродженого імунітету через імуносупресивні компоненти слини
3. Розвиток Th2-опосередкованої відповіді з активацією B-клітин
4. Класовий перегляд на IgE-синтез α-Gal-специфічних антитіл

Повторні укуси кліщів підвищують рівні α-Gal-специфічних IgE антитіл.

2.2 Захисна Роль Групи Крові
Особи з групою крові B або AB мають захисний ефект через структурну подібність α-Gal епітопу до B-групоспецифічного антигену.
Дослідження показали:

• Люди з групою A або O мають в 5 разів вищий ризик розвитку AGS
• У осіб з B/AB групою крові рівні анти-α-Gal IgE значно нижчі

2.3 Механізм Затримки Реакції
Парадокс AGS: базофіли активуються в межах 30 хвилин (як при звичайній алергії), але клінічні симптоми розвиваються через 2–8 годин.
Сучасна пояснювальна модель:
Гіпотеза 1: Роль гліколіпідів

• α-Gal, пов'язаний з ліпідами, всмоктується через лімфатичну систему з затримкою 2–6 годин
• Алкоголь прискорює абсорбцію ліпідів і посилює реакцію

Гіпотеза 2: Стійкість гліко-протеїнів до травлення

• α-Gal-гліцильовані протеїни більш стійкі до пепсину, ніж нативні білки
• Забезпечує повільніше надходження антигену до кишківник

3. Яловичий Тироглобулін як Діагностичний Компонент

3.1 Чому Тироглобулін?
Яловичий тироглобулін (BTG) став стандартним молекулярним компонентом для AGS діагностики, оскільки:

1. Містить добре охарактеризовані α-Gal епітопи на N-зв'язаних гліканах
2. Легко продукується та стандартизується
3. Демонструє вищу чутливість порівняно з цілими м'ясними екстрактами
4. Використовується в ImmunoCAP системі як еталонна молекула (o215)

3.2 ImmunoCAP o215 як Золотий Стандарт
ImmunoCAP o215 став золотим стандартом для AGS діагностики. Часто виявляє більш високі рівні α-Gal sIgE, ніж екстракти самого м'яса, оскільки тироглобулін містить концентровані та доступні α-Gal епітопи.

4. Діагностичні Підходи 

4.1 Клінічні та Серологічні Критерії
Клінічні критерії діагнозу AGS:

• Затримана реакція 3–8 годин після м'яса ссавців
• Укус кліща в анамнезі (часто непомітний)
• Покращення симптомів при дієті без м'яса протягом 2 місяців

Серологічні критерії:

• α-Gal sIgE ≥ 0,1 kIU/L - позитивно (FDA)
• Оптимальний поріг: ≥ 0,54–1,4 kIU/L для симптоматичних пацієнтів
• Рівні α-Gal sIgE повинні переважати рівні IgE до білків м'яса
• BSA (Bos d 6) - негативний, щоб виключити первинну алергію до білків

4.2 Базофіл-Активаційний Тест (BAT)
BAT вимірює спроможність IgE-антитіл активувати базофіли через маркери активації CD63 та CD203c.
Показники BAT при AGS:

• Чутливість: 95–100%
• Специфічність: 85–95%
• Позитивність в 100% сенсибілізованих пацієнтів
• Краще корелює з клінічною симптоматикою, ніж рівні IgE

Практична цінність:

• Диференціює клінічно релевантну від асимптомної сенсибілізації
• Предикує тяжкість реакцій на парентеральні препарати
• Важливий для скринінгу у групах ризику

Критична  знахідка: 50% AGS пацієнтів можуть мати анафілаксію на парентеральний желатин при негативних тестах на IgE до желатину.

4.3 Молекулярна Діагностика: ALEX Системи
Новий сучасний стандарт - ALEX3 
ALEX³ (Allergy Xplorer 3) – тест третього покоління від MacroArray Diagnostics, що досліджує сенсибілізацію до 300 клінічно значущих алергенів. Це сучасний мультиплексний імунологічний тест, який за один забір крові формує розгорнутий профіль сенсибілізації, включно з алергенними екстрактами та молекулярними компонентами, з одночасним вимірюванням загального та специфічного IgE.
Розширена версія ALEX2 з:

• ALEX³ охоплює 300 алергенів (82 екстракти та 218 молекулярних компонентів), тоді як ALEX² тестує 295 алергенів з 178 молекулярними компонентами.
• Покращеною чутливістю та специфічністю
• Кращим розрізненням CCD (перехресних вуглеводних детермінант)
• Прискореною процедурою
• Штучним інтелектом для клінічної інтерпретації

Переваги молекулярної діагностики для AGS:
- Розрізнення α-Gal-опосередкованої алергії від первинної алергії до білків м'яса
- Виявлення перехресної реактивності між різними ссавцями та продуктами
- Визначення специфічних компонентів, до яких реагує пацієнт

5. Клінічні та діагностичні виклики

5.3 Проблема затриманої діагностики

• До 2015 року: затримка 7–10 років
• 2024: затримка близько 28 днів (хоча деякі чекають років)
• 42% лікарів ніколи не чули про AGS
• Лише 22% медичних професіоналів впевнені в діагностиці

Причини:

• Атипові прояви, що імітують інші захворювання
• Недостатня обізнаність лікарів
• Відсутність тестування на α-Gal до 2010-х років
• Невідповідність симптомів звичайній гіперсенсибілізації

6. Крос-реактивність та клінічні наслідки

6.1 Медикаментозна Анафілаксія
Біологічні препарати, вироблені в клітинах ссавців (наприклад, cetuximab), часто містять α-Gal епітопи.
Критичні знахідки (2023–2025):
BAT до cetuximab був позитивним у 40% α-Gal-позитивних пацієнтів, але 100% розвинули гіперчутливість реакцію (BAT має високу негативну прогностичну цінність)
Тяжкість реакції асоціювалась із результатом BAT, а не рівнями α-Gal sIgE

6.2 Молочні Продукти
Bovine Gamma Globulin (BGG, Bos d 7) присутній в коров'ячому молоці. Деякі AGS пацієнти реагують на молочні продукти (близько 20–30% пацієнтів).
Факти:

• Пастеризація не елімінує α-Gal (це вуглевод)
• Овечий та козиний сири можуть викликати більш тяжкі реакції

7. Сучасна Епідеміологія та Виклики

7.1 Глобальна Розповсюдженість
AGS реєструється в 25+ країнах світу:

• США: 450 000 осіб
• Європа: 3–4-кратне зростання (2020–2024)
• Україна та Східна Європа: дані обмежені

Нові тренди: 5,500% зростання діагнозів переважно у осіб старше 40 років.

8. Висновки

Молекулярний компонент галактоза-альфа-1,3-галактоза (α-Gal) у формі яловичого тироглобуліну є критично важливим для:
Коректної діагностики AGS у пацієнтів із затриманими реакціями
Диференціації від первинних алергій до білків
Управління ризиком парентеральних препаратів
Розробки нових терапевтичних підходів
Специфічне тестування (ImmunoCAP o215) + BAT + молекулярна діагностика (ALEX3) надає надійний інструмент для діагнозу та прогнозування тяжкості.
Глобальне зростання AGS та недостатня клінічна обізнаність роблять α-Gal однією з найважливіших детермінант сучасної алергології, особливо у регіонах з іксодовими кліщами (включаючи Україну).

Список джерел

1. Perusko M, et al. (2024). "The α-Gal epitope - the cause of a global allergic disease." Frontiers in Immunology, 15:1335911. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1335911
2. Propst SBH, et al. (2025). "Alpha-gal syndrome and the gastrointestinal reaction." Frontiers in Allergy, 15:1535103. https://doi.org/10.3389/falgy.2025.1535103
3. Kopač P, et al. (2024). "Basophil Activation Test Predicts Cetuximab Anaphylaxis Among Patients with Alpha-Gal Sensitization." Current Allergy & Asthma Reports, 24(6):e1012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39001293/ 
4. Lis K, et al. (2023). "Clinical Use of the ImmunoCAP Inhibition Test in the Diagnosis of Cross-Reactive Allergies." PLoS Pathogens, 9(2):e3302401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36983854/ 
5. Thompson CC, et al. (2025). "Alpha-Gal Syndrome: Often Hidden, Under-Recognized, and Presenting Varied Clinical Challenges. A Rapid Systematic Review from 2020–2024." PubMed Central, PMC12212072. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40600132/ 
6. Wilson JM, et al. (2024). "Tick bites, IgE to galactose-alpha-1,3-galactose and clinical consequences." Clinical & Experimental Immunology, 208(1). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38193233/ 
7. Murray LK, et al. (2024). "Comparison of specific IgE against allergen components detected using ALEX2® and ISAC™ assays." South African Journal of Child Health, 18(4). https://www.researchgate.net/publication/392341244_Comparison_of_specific_IgE_against_allergen_components_measured_on_the_ALEX2R_Allergy_Xplorer_and_the_ImmunoCAPTM_ISAC_multiplex_assays
8. Noriega DB, et al. (2021). "The Basophil Activation Test for Clinical Management of Food Allergies." DovePress Journal Therapeutics and Clinical Risk Management, 17:1231-1241. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34754200/ 
9. Tjernberg I, et al. (2017). "IgE reactivity to alpha-Gal in relation to Lyme borreliosis." PLoS ONE, 12(9):e0185723. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10838981/ 
10. Commins SP, et al. (2011). "The relevance of tick bites to the production of IgE antibodies to the mammalian oligosaccharide galactose-alpha-1,3-galactose." Journal of Allergy and Clinical Immunology, 127(5):1286-1293. https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(18)31568-9/fulltext 
11. Steinke JW, et al. (2015). "The links between Ixodes tick bites and mammalian meat allergy." Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology, 15(4):325-331. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25653915/ 
12. American Gastroenterological Association. (2024). "Diagnosis and Management of Alpha-Gal Syndrome." Clinical Guidelines. https://www.amjmedsci.com/article/S0002-9629(24)01530-1/abstract 
13. Centers for Disease Control and Prevention. (2023). "Alpha-Gal Syndrome."  https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/31/4/24-1265_article 
14. Koren A, et al. (2025). "Multiplex basophil activation tests for allergy diagnosis." Frontiers in Allergy, 10:e202501. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39877248/ 
15. Saunders MN, et al. (2024). "Immunotherapy with biodegradable nanoparticles carrying α-Gal glycoprotein." Frontiers in Allergy, 14:1437523. https://www.frontiersin.org/journals/allergy/articles/10.3389/falgy.2024.1437523/full