Антитромбін III — прихована причина рецидивних тромбозів: як не пропустити дефіцит природного антикоагулянта

Вступ: як розпізнати «невидиму» проблему

У клінічній практиці регулярно трапляються пацієнти з повторними венозними тромбоемболічними подіями (ВТЕ) — тромбозом глибоких вен, легеневою емболією або рецидивними тромбозами атипових локалізацій — попри адекватну антикоагулянтну терапію та відсутність очевидних провокуючих факторів.

Типовий сценарій виглядає майже «ідеально» за документами:

• коагулограма без суттєвих відхилень;

• D-dimer у межах очікуваних значень;

• лікування підібране відповідно до міжнародних настанов;

• але тромбози повторюються.

У таких випадках стандартні алгоритми часто не дають відповіді, тому що причина може ховатися не в «надмірній активності згортання», а в дефіциті природного антикоагулянтного захисту. За даними клінічних спостережень, близько 10–40% пацієнтів із неспровокованою ВТЕ мають спадкову тромбофілію, і серед таких станів дефіцит антитромбіну III (AT III) займає особливе місце як один із найпотужніших факторів тромботичного ризику.

Антитромбін III: центральний регулятор гемостазу

Фізіологічна роль AT III

Антитромбін III (AT III) — це сериновий протеїназний інгібітор (serpin) і один з ключових природних антикоагулянтів. Його основна функція — інактивувати активовані фактори згортання, зокрема:

• тромбін (фактор IIa);

• фактор Xa (центральний фактор загального шляху);

• фактори IXa, XIa, XIIa;

• калікреїн та інші компоненти контактної активації.

Коли активність AT III недостатня, система гемостазу зміщується в бік хронічної гіперкоагуляції. Важливо, що навіть при значущому дефіциті AT III рутинна коагулограма може залишатися нормальною, а тромботичний ризик — високим і недооціненим.

Дефіцит антитромбіну: молекулярна основа та клінічні типи

Тип I — кількісний дефіцит (приблизно 80% випадків)

Для типу I характерне зниження кількості нормально функціонуючих молекул AT III. Найчастіше причиною є мутації гена SERPINC1 (локалізація 1q23.1–23.9), описано понад 200 варіантів мутацій.

Клінічні особливості типу I:

• вищий ризик рецидивних ВТЕ;

• дебют у молодому віці;

• часта потреба в довгостроковій антикоагуляції;

• підвищений ризик у ситуаціях провокації (операції, вагітність, іммобілізація).

Тип II — якісний дефіцит (приблизно 20% випадків)

При типі II кількість молекул AT III може бути нормальною, але частина або всі вони дисфункціональні.

Особливість типу II: тромботичний ризик може бути нижчим (особливо при окремих підтипах), а сам дефіцит часто залишається недодіагностованим, якщо використовувати лише антигенні (кількісні) методики — рівень «білка» нормальний, але активність знижена.

Чому дефіцит AT III часто залишається непоміченим

Підводні камені традиційної діагностики

Навіть при зниженні AT III (<70%) багато «звичних» лабораторних орієнтирів залишаються у межах норми:

• Рутинна коагулограма може бути нормальною. ПТ/АЧТЧ відображають швидкість формування згустка, але не оцінюють якість природного антикоагулянтного захисту.

• INR (МНВ) та АЧТЧ не призначені для виявлення дефіциту природних антикоагулянтів і часто не змінюються.

• D-dimer може бути нормальним, якщо немає активного тромбоутворення прямо зараз: він відображає розпад стабілізованого фібрину, а не схильність до тромбозу.

• Тромбози виглядають «без пояснення», і виникає спокуса інтерпретувати це як «випадковість», «надмірний ризик» або необхідність «посилення» антикоагуляції.

Результат прогнозований: дефіцит AT III не шукають, рецидиви лікують ескалацією терапії, а справжній патофізіологічний механізм залишається поза увагою.

Вирішальне клінічне питання, яке змінює тактику

Стандартне запитання, яке лікар ставить у разі рецидиву ВТЕ:
 «Чи достатньо сильна антикоагулянтна терапія?»

У випадку підозри на дефіцит природних антикоагулянтів його потрібно замінити на інше:
 «Чи працюють природні антикоагулянти цього пацієнта?»

Це зміна парадигми. Без відповіді на друге питання лікування може залишатися формально правильним, але клінічно неефективним. Саме так формується ситуація, яку часто описують як «гепарин-резистентність».

Гепарин-резистентність як клінічний маркер дефіциту AT III

Визначення та критерії

Гепарин-резистентністю зазвичай називають необхідність введення понад 35 000 МО/добу нефракціонованого гепарину для досягнення терапевтичних значень ACT або АЧТЧ.

Чому це може бути пов’язано з антитромбіном:

• AT III є обов’язковим кофактором гепарину.

• Без достатнього AT III гепарин не може ефективно інактивувати фактори згортання.

• Стандартні або навіть підвищені дози гепарину дають слабкий ефект, створюючи ілюзію «резистентності».

Дані клінічних спостережень

У клінічних дослідженнях у частини пацієнтів з гепарин-резистентністю введення концентрату AT III призводило до зниження потреби в гепарині та швидшого досягнення терапевтичного діапазону. При цьому базовий рівень AT III у «відповідачів» був вищим, ніж у «невідповідачів», що підкреслює важливість лабораторної верифікації та повторних вимірювань у динаміці.

Сучасне рішення: функціональне тестування антитромбіну

Що змінилося в методології

Раніше AT III часто визначали нефункціональними (переважно імунологічними) методами, які:

• вимірювали лише кількість білка;

• не відображали реальну біологічну активність;

• мали обмежену клінічну цінність для типу II дефіциту.

Сьогодні ключовим є функціональне визначення AT III, яке:

• оцінює здатність AT III інактивувати фактори згортання;

• виконується хромогенними або коагулометричними методами;

• доступне на автоматизованих гемостазіологічних платформах (зокрема в системах рівня Diagnostica Stago);

• дозволяє виявляти як спадкові дефіцити (тип I/II), так і набуті, а також розрізняти кількісні й якісні порушення.

Фактично антитромбін перестав бути «рідкісним аналізом спеціалізованих центрів» і став практичним інструментом пояснення рецидивів та персоналізації антикоагуляції

Діагностичні пороги активності AT III

Примітки: референтні межі можуть різнитися між лабораторіями; клінічні рішення не базуються на одному вимірюванні — важливі повторні тести, клінічний контекст та виключення набутих причин зниження

Коли тестування AT III є особливо показаним

• Функціональне визначення AT III доцільно включати у план обстеження при:

• рецидивних венозних тромбозах (>2 епізодів без очевидних провокуючих факторів);

• тромбозах у молодому віці (<40 років без традиційних факторів ризику);

• позитивному сімейному анамнезі ВТЕ у родичів першої–другої лінії;

• гепарин-резистентності (потреба в >35 000 МО/добу нефракціонованого гепарину);

• ДВЗ-синдромі, де дефіцит AT III може бути одним з ключових механізмів;

• ускладненнях вагітності, які можуть бути пов’язані з тромбофіліями: рецидивне невиношування, передчасне відшарування плаценти, ЗВУР;

• онкологічних пацієнтах з повторними ВТЕ;

• кардіохірургічних втручаннях, де зниження AT III зустрічається відносно часто і впливає на ефективність гепарину.
   

Новий погляд на рецидиви: ключові тези для практики

• Рецидивний тромбоз ≠ завжди «недостатня доза».

• Коагулограма може бути нормальною при дефіциті AT III.

• Гепарин не працює повноцінно без антитромбіну.

• «Гепарин-резистентність» часто є маркером зниженого AT III, а не «справжньої резистентності» як феномену.

• Функціональний тест важливіший за кількісний, бо активність визначає клінічний ризик.

Як виявлення дефіциту змінює лікування

• Впровадження AT III тестування в рутинну практику дає практичні вигоди:

• персоналізований підбір тактики антикоагуляції;

• обґрунтоване застосування концентрату AT III у високоризикових ситуаціях;

• своєчасна рекомендація довгострокової антикоагуляції там, де це справді потрібно;

• виявлення сімейної тромбофілії та консультування родичів;

• окремий фокус на вагітних і плануванні вагітності у жінок із дефіцитом AT III.
   

Висновок

Антитромбін III — не «другорядний показник», а фундаментальний компонент природного контролю тромботичного ризику. За недостатньої активності AT III навіть правильно підібрана антикоагуляція може бути менш ефективною, створюючи зовнішню картину «гепарин-резистентності» або «безпричинних» рецидивів ВТЕ.

Сучасна діагностика гемостазу — це не лише пошук гіперкоагуляції, а оцінка балансу між прокоагулянтною та антикоагулянтною системами. Виявлення дефіциту природних антикоагулянтів дозволяє:

• пояснити механізм рецидивів;

• персоналізувати лікування на рівні біологічних причин;

• запобігати повторним тромботичним подіям, а не лише реагувати на них.
   

Функціональне визначення AT III, яке сьогодні доступне у рутинній практиці, перетворило цей аналіз із вузькоспеціалізованого на інструмент, який має бути в арсеналі кожного клініциста, що веде пацієнтів із підозрою на тромбофілію та рецидивні тромбози.

Використані джерела

1. Luo JQ. et al. (2023). Antithrombin III deficiency in a patient with recurrent venous thromboembolism due to SERPINC1 mutations. World Journal of Clinical Cases, 11(18), 4119-4127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37583989/ 

2. Marco-Rico A. et al. (2023). Antithrombin deficiency and thrombosis: a wide clinical scenario. Journal of Blood Medicine, 14, 89-102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37674759/ 

3. Pabinger I. et al. (2019). How I treat patients with hereditary antithrombin deficiency. Blood, 134(26), 2343-2349. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31697819/ 

4. Bravo-Pérez C. et al. (2025). How we treat severe inherited antithrombin deficiency. Blood, 145(18), 2156-2164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39933654/ 

5. Jones AJ. et al. (2017). The Impact of Antithrombin III Use in Achieving Therapeutic Anticoagulation. American Journal of Critical Care, 26(1), 24-32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29042831/ 

6. Parage F. et al. (2024). Evaluation of Antithrombin III Levels in Patients Undergoing Cardiovascular Surgery and Percutaneous Coronary Interventions. European Journal of Cardiovascular Surgery, 65(3), 312-320. https://healthcare-bulletin.co.uk/article/evaluation-of-antithrombin-iii-levels-in-patients-undergoing-cardiovascular-surgery-and-percutaneous-coronary-intervention-2466/ 

7. Patnaik MM. et al. (2008). Inherited antithrombin deficiency: a review. Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 34(5), 481-490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19141163/