Антитромбін III - прихована причина рецидивних тромбозів

Антитромбін III - прихована причина рецидивних тромбозів

Вступ: розпізнавання невидимої проблеми

У клінічній практиці регулярно зустрічаються пацієнти з повторними венозними тромбоемболічними подіями (ВТЕ), незважаючи на адекватну антикоагулянтну терапію та відсутність очевидних провокуючих факторів.

Типовий клінічний сценарій:

• Коагулограма без суттєвих відхилень

• D-Dimer у очікуваному діапазоні

• Лікування підібрано правильно згідно з міжнародними настановами

• Проте тромбози рецидивують

Стандартні підходи часто залишають це питання без відповіді, оскільки проблема може ховатися не в надмірній активності системи згортання, а в дефіциті природного захисту від тромбоутворення. Приблизно 10–40% пацієнтів з неспровокованим ВТЕ мають успадковану тромбофілію, серед якої дефіцит антитромбіну III займає особливе місце як найбільш значимий фактор ризику.

Антитромбін III: ключовий регулятор гемостазу

Фізіологічна роль

Антитромбін III (AT III) - це сироватковий протеїназний інгібітор, який є одним з найважливіших природних антикоагулянтів. Він відповідає за інактивацію:

• тромбіну (фактор IIa)

• фактора Xa (центральний усім шляхам згортання)

• факторів IXa, XIa та XIIa

• калікреїну та попередника брадикініну

Без достатньої активності AT III система згортання переходить у стан хронічної гіперкоагуляції, де навіть нормальні показники коагулограми можуть маскувати значний тромботичний ризик.

Молекулярна основа та типи дефіциту

Дефіцит AT III класифікується на два основні типи:

Тип I (кількісний дефіцит, ~80% всіх випадків)

• Зменшена кількість нормально функціонуючих молекул AT III

• Викликана мутаціями SERPINC1 гена (хромосома 1q23.1-23.9), описано більше 200 різних мутацій

• Частіше виникають рецидивні ВТЕ в молодому віці

• Потребує довгострокової антикоагуляції

Тип II (якісний дефіцит, ~20% випадків)

• Нормальна кількість дисфункціональних молекул AT III

• Значно менший тромботичний ризик (особливо тип IIb)

• Може бути недодіагностованим через нормальні рівні антигену

Чому дефіцит AT III часто залишається непомітним

Підводні камені традиційної діагностики

Навіть при зниженому рівні AT III (<70%):

• Рутинна коагулограма залишається нормальною - АЧТЧ та ПТ відображають швидкість тромбіноутворення, а не якість антикоагулянтного захисту

• INR (МНВ) та АЧТЧ часто не змінені - ці показники не розраховані на виявлення дефіциту природних антикоагулянтів

• D-Dimer може бути нормальним - він позитивний лише при активному тромбоутворенні, а не при схильності до нього

• Тромбози виникають «без пояснення» - це створює хибне відчуття, що причина випадкова або вторинна, а лікування потребує «посилення»

Історичні причини недодіагностики

Три хвилі еволюції AT III тестування демонструють цю проблему:

1. Ера нефункціональних методів - ранні імунологічні тести вимірювали лише кількість білка, а не його активність

2. Епізодичне використання - тестування виконувалося нечасто, переважно у спеціалізованих центрах

3. Відсутність стандартизації - значна міжлабораторна варіабельність результатів

Результат: дефіцит AT III часто не шукався, повторні тромбози лікувалися ескалацією антикоагуляції, а справжня причина залишалася невиявленою.

Вирішальне клінічне питання

Стандартне питання лікаря:

«Чи достатньо сильна антикоагулянтна терапія?»

Має бути замінено на:

«Чи працюють природні антикоагулянти пацієнта?»

Це кардинальна зміна в підході. Без відповіді на друге питання лікування може залишатися формально правильним, але клінічно неефективним. Пацієнт отримує все вищі дози гепарину без покращення, виникає явище, відоме як гепарин-резистентність.

Гепарин-резистентність як ознака дефіциту AT III

Клінічне визначення та критерії

Гепарин-резистентність визначається як необхідність введення понад 35,000 МО/день нефракціонованого гепарину для досягнення терапевтичного рівня активованого часу згортання (ACT) або активованого часового потенціалу тромбопластину (АЧТЧ).

У таких пацієнтів гепарин не досягає спектру дії, оскільки:

1. Антитромбін III є обов'язковим кофактором гепарину

2. Без AT III гепарин неможе інактивувати фактори згортання

3. Стандартна доза гепарину залишається неефективною

Міжнародні спостереження

Дослідження показали, що:

• 58,3% пацієнтів з гепарин-резистентністю мали значне зменшення потреби в гепарині після введення AT III концентрату - понад 10% зниження швидкості інфузії протягом 48 годин

• Базовий рівень AT III у «відповідачів» складав 76,3% vs 58,6% у «невідповідачів»

• Введення AT III значно скорочує час досягнення терапевтичного діапазону антикоагуляції

Сучасне лабораторне вирішення: функціональне тестування

Що змінилось у методології

Традиційне (нефункціональне) визначення AT III:

• Вимірювало кількість білка імунологічними методами

• Не відображало реальну біологічну активність

• Мало обмежену клінічну цінність

Сучасне функціональне визначення:

• Оцінює реальну здатність AT III інактивувати фактори згортання

• Використовує хромогенні або коагулометричні методи

• Виконується на автоматизованих платформах (таких як, Diagnostica Stago)

• Дозволяє:

  • виявити спадкові (тип I та II) дефіцити

  • діагностувати набуті дефіцити

  • розрізнити кількісні та якісні порушення

Отже, антитромбін III перестав бути "рідкісним аналізом" і став практичним інструментом пояснення рецидивів і персоналізованого лікування.

Діагностичні пороги активності AT III

• референсні значення можуть відрізнятись між лабораторіями;
• клінічне рішення не базується на одному вимірюванні.

Клінічні сценарії для тестування AT III

Обов'язкове тестування рекомендується при:

1. Рецидивні венозні тромбози (>2 епізодів без очевидних провокуючих факторів)

2. Тромбози в молодому віці (<40 років без традиційних факторів ризику)

3. Позитивний сімейний анамнез тромбозів у першої-другої лінії спорідненості

4. Гепарин-резистентність (потреба в >35,000 МО/день нефракціонованого гепарину)

5. ДВЗ-синдром (дефіцит AT III одна з причин)

6. Ускладнення вагітності:

   • рецидивна невиношуваність

   • передчасне відшарування плаценти

   • синдром затримки розвитку плода

   • 50–70% вагітностей у жінок з дефіцитом AT III супроводжуються тромботичними подіями

7. Онкологічні пацієнти з повторними ВТЕ

8. Кардіохірургічні втручання у пацієнтів з наявним дефіцитом (21–22% кардіохірургічних пацієнтів мають AT III <80%)

Отже, новий погляд на ведення пацієнтів:

1. Рецидивний тромбоз ≠ завжди «недостатня доза»

   • Коагулограма може бути нормальною при дефіциті AT III

2. Гепарин не працює ефективно без антитромбіну

   • Гепарин-резистентність часто є маркером дефіциту AT III, а не справжної резистентності

3. Функціональний тест важливіший за кількісний

   • Рівень AT III активності, а не кількість молекул, визначає клінічний ризик

Виявлення дефіциту змінює лікування

Впровадження AT III тестування у рутинну практику забезпечує:

• ✓ Персоналізовану тактику антикоагуляції

• ✓ Обґрунтоване введення AT III концентрату при необхідності

• ✓ Рекомендацію довгострокової антикоагуляції без затримок

• ✓ Виявлення сімейної тромбофілії та консультування родичів

• ✓ Особливу увагу вагітним і планування вагітності

Висновок

Антитромбін III - це не другорядний показник, а фундаментальний елемент контролю тромботичного ризику.

Без його адекватної активності навіть правильно підібрана антикоагуляція може залишатися неефективною, створюючи зовнішню видимість «гепарин-резистентності» або безпричинних рецидивів.

Сучасна діагностика гемостазу - це не пошук гіперкоагуляції, а пошук балансу між прокоагулянтною та антикоагулянтною системами. Виявлення дефіциту природних антикоагулянтів дозволяє:

• Пояснити рецидиви тромбоутворення

• Персоналізувати лікування на основі біологічних механізмів

• Запобігти повторним тромботичним подіям, а не лише реагувати на них

Функціональне визначення AT III, впроваджене в рутинну практику, перетворило цей показник з рідкісного спеціалізованого аналізу на практичний інструмент кожного клініциста, який веде пацієнтів з підозрою на тромбофілію.

Використані джерела

1. Luo JQ. et al. (2023). Antithrombin III deficiency in a patient with recurrent venous thromboembolism due to SERPINC1 mutations. World Journal of Clinical Cases, 11(18), 4119-4127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37583989/ 

2. Marco-Rico A. et al. (2023). Antithrombin deficiency and thrombosis: a wide clinical scenario. Journal of Blood Medicine, 14, 89-102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37674759/ 

3. Pabinger I. et al. (2019). How I treat patients with hereditary antithrombin deficiency. Blood, 134(26), 2343-2349. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31697819/ 

4. Bravo-Pérez C. et al. (2025). How we treat severe inherited antithrombin deficiency. Blood, 145(18), 2156-2164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39933654/ 

5. Jones AJ. et al. (2017). The Impact of Antithrombin III Use in Achieving Therapeutic Anticoagulation. American Journal of Critical Care, 26(1), 24-32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29042831/ 

6. Parage F. et al. (2024). Evaluation of Antithrombin III Levels in Patients Undergoing Cardiovascular Surgery and Percutaneous Coronary Interventions. European Journal of Cardiovascular Surgery, 65(3), 312-320. https://healthcare-bulletin.co.uk/article/evaluation-of-antithrombin-iii-levels-in-patients-undergoing-cardiovascular-surgery-and-percutaneous-coronary-intervention-2466/ 

7. Patnaik MM. et al. (2008). Inherited antithrombin deficiency: a review. Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 34(5), 481-490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19141163/