Антитромбин III – скрытая причина рецидивных тромбозов

Антитромбин III – скрытая причина рецидивных тромбозов

Введение: распознавание невидимой проблемы

В клинической практике регулярно встречаются пациенты с повторными венозными тромбоэмболическими событиями (ВТЭ), несмотря на адекватную антикоагулянтную терапию и отсутствие очевидных провоцирующих факторов.

Типичный клинический сценарий:

• Коагулограмма без существенных отклонений

• D- Dimer в ожидаемом диапазоне

• Лечение подобрано правильно в соответствии с международными установками

• Однако тромбозы рецидивируют

Стандартные подходы часто оставляют этот вопрос без ответа, поскольку проблема может скрываться не в чрезмерной активности свертывающей системы, а в дефиците естественной защиты от тромбообразования. Приблизительно 10–40% пациентов с неспровоцированным ВТЭ имеют унаследованную тромбофилию , среди которой дефицит антитромбина III занимает особое место как наиболее значимый фактор риска.

Антитромбин III: ключевой регулятор гемостаза

Физиологическая роль

Антитромбин III (AT III) – это сывороточный протеиназный ингибитор, являющийся одним из важнейших природных антикоагулянтов. Он отвечает за инактивацию:

• тромбина (фактор IIa )

• фактора Xa (центральный всем путем свертывания)

• факторов IXa , XIa и XIIa

• калликреина и предшественника брадикинина

Без достаточной активности AT III система свертывания переходит в состояние хронической гиперкоагуляции , где даже нормальные показатели коагулограмм могут маскировать значительный тромботический риск.

Молекулярное основание и типы дефицита

Дефицит AT III классифицируется на два основных типа:

Тип I (количественный дефицит, ~80% всех случаев)

• Уменьшено количество нормально функционирующих молекул AT III

• Вызванная мутациями SERPINC1 гена (хромосома 1q23.1-23.9), описано более 200 различных мутаций

• Чаще возникают рецидивные ВТЭ в молодом возрасте

• Нуждается в долгосрочной антикоагуляции

Тип II (качественный дефицит, ~20% случаев)

• Нормальное количество дисфункциональных молекул AT III

• Значительно меньший тромботический риск (особенно тип IIb )

• Может быть недодиагностирован из-за нормальных уровней антигена

Почему дефицит AT III часто остается незаметным

Подводные камни традиционной диагностики

Даже при пониженном уровне AT III (<70%):

• Рутинная коагулограмма остается нормальной - АЧТВ и ПТ отражают скорость тромбинообразования , а не качество антикоагулянтной защиты

• INR (МНВ) и АЧТВ часто не изменены - эти показатели не рассчитаны на выявление дефицита природных антикоагулянтов

• D- Dimer может быть нормальным - он положительный только при активном тромбообразовании, а не при склонности к нему

• Тромбозы возникают «без объяснения» – это создает ложное ощущение, что причина случайна или вторична, а лечение требует «усиления»

Исторические причины недодиагностики

Три волны эволюции AT III тестирования демонстрируют эту проблему:

1. Эра нефункциональных методов – ранние иммунологические тесты измеряли лишь количество белка, а не его активность.

2. Эпизодическое использование – тестирование выполнялось нечасто, преимущественно в специализированных центрах

3. Отсутствие стандартизации – значительная межлабораторная вариабельность результатов

Результат: дефицит AT III часто не искал , повторные тромбозы лечились эскалацией антикоагуляции , а истинная причина оставалась невыявленной.

Решающий клинический вопрос

Стандартный вопрос врача:

«Достаточно ли сильна антикоагулянтная терапия?»

Должно быть заменено на:

«Работают ли природные антикоагулянты пациента?»

Это кардинальное изменение в подходе. Без ответа на второй вопрос лечение может оставаться формально правильным, но клинически неэффективным. Пациент получает все более высокие дозы гепарина без улучшения, возникает явление, известное как гепарин-резистентность .

Гепарин-резистентность как признак дефицита AT III

Клиническое определение и критерии

Гепарин-резистентность определяется как необходимость введения более 35,000 МЕ/день нефракционного гепарина для достижения терапевтического уровня активированного времени свертывания (ACT) или активированного временного потенциала тромбопластина (АЧТВ).

У таких пациентов гепарин не достигает спектра действия, поскольку:

1. Антитромбин III является обязательным кофактором гепарина.

2. Без AT III гепарин не может инактивировать факторы свертывания

3. Стандартная доза гепарина остается неэффективной

Международные наблюдения

Исследования показали, что:

• 58,3% пациентов с гепарин-резистентностью имели значительное уменьшение потребности в гепарине после введения AT III концентрата – более 10% снижение скорости инфузии в течение 48 часов

• Базовый уровень AT III у «ответчиков» составлял 76,3% vs 58,6% у « неответчиков »

• Введение AT III значительно сокращает время достижения терапевтического диапазона антикоагуляции .

Современное лабораторное решение: функциональное тестирование

Что изменилось в методологии

Традиционное (нефункциональное) определение AT III:

• Измеряло количество белка иммунологическими методами

• Не отражало реальную биологическую активность

• Мало ограниченную клиническую ценность

Современное функциональное определение:

• Оценивает реальную способность AT III инактивировать свертывающие факторы

• Использует хромогенные или коагулометрические методы .

• Выполняется на автоматизированных платформах (таких как Diagnostica Stago )

• Позволяет:

  • выявить наследственные (тип I и II) дефициты

  • диагностировать приобретенные дефициты

  • различить количественные и качественные нарушения

Таким образом, антитромбин III не является "редким анализом" и стал практическим инструментом объяснения рецидивов и персонализированного лечения .

Диагностические пороги активности AT III

• референсные значения могут отличаться между лабораториями;
• клиническое решение не основывается на одном измерении.

Клинические сценарии для тестирования AT III

Обязательное тестирование рекомендуется при:

1. Рецидивирующие венозные тромбозы (2 эпизодов без очевидных провоцирующих факторов)

2. Тромбозы в молодом возрасте (<40 лет без традиционных факторов риска)

3. Положительный семейный анамнез тромбозов у первой-второй линии родства

4. Гепарин-резистентность (потребность в >35,000 МЕ/день нефракционированного гепарина)

5. ДВС-синдром (дефицит AT III одна из причин)

6. Осложнения беременности:

   • рецидивирующая невынашиваемость

   • преждевременная отслойка плаценты

   • синдром задержки развития плода

   • 50–70% беременностей у женщин с дефицитом AT III сопровождаются тромботическими событиями

7. Онкологические пациенты с повторными ВТЭ

8. Кардиохирургические вмешательства у пациентов с имеющимся дефицитом (21–22% кардиохирургических пациентов имеют AT III <80%)

Итак, новый взгляд на ведение пациентов:

1. Рецидивирующий тромбоз ≠ всегда «недостаточная доза»

   • Коагулограмма может быть нормальной при дефиците AT III

2. Гепарин не работает эффективно без антитромбина .

   • Гепарин-резистентность часто является маркером дефицита AT III, а не подлинной резистентности

3. Функциональный тест важнее количественного

   • Уровень AT III активности, а не количество молекул, определяет клинический риск.

Выявление дефицита изменяет лечение

Внедрение AT III тестирования в рутинную практику обеспечивает:

• ✓ Персонализированная тактика антикоагуляции

• ✓ Обоснованное введение AT III концентрата при необходимости

• ✓ Рекомендацию долгосрочной антикоагуляции без задержек

• ✓ Выявление семейной тромбофилии и консультирование родственников

• ✓ Особое внимание беременным и планирование беременности

Вывод

Антитромбин III – это не второстепенный показатель, а фундаментальный элемент контроля тромботического риска.

Без его адекватной активности даже правильно подобранная антикоагуляция может оставаться неэффективной, создавая внешнюю видимость гепарин-резистентности или беспричинных рецидивов.

Современная диагностика гемостаза – это не поиск гиперкоагуляции , а поиск баланса между прокоагулянтной и антикоагулянтной системами. Выявление дефицита природных антикоагулянтов позволяет:

• Объяснить рецидивы тромбообразования

• Персонализировать лечение на основе биологических механизмов

• Предотвратить повторные тромботические события, а не только реагировать на них

Функциональное определение AT III, внедренное в рутинную практику, превратило этот показатель из редкого специализированного анализа в практический инструмент каждого клинициста, ведущего пациентов с подозрением на тромбофилию .

Использованные источники

1. Luo JQ. et al . (2023). Антитрембин III​ in a patient with recurrent venous thromboembolism due to SERPINC1 mutations . World Journal of Clinical Cases , 11(18), 4119-4127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37583989/ 

2. Marco-Rico A. et al . (2023). Antithrombin deficiency and thrombosis : a wide клиника scenario . Journal of Blood Medicine , 14, 89-102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37674759/ 

3. Pabinger I. et al . (2019). How I treat patients with hereditary antithrombin deficiency . Blood , 134(26), 2343-2349. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31697819/ 

4. Bravo-Pérez C. et al . (2025). How we treat severe inherited antithrombin deficiency . Blood , 145(18), 2156-2164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39933654/ 

5. Jones AJ. et al . (2017). The Impact of Antithrombin III Use in Achieving Therapeutic Anticoagulation . American Journal of Critical Care , 26(1), 24-32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29042831/ 

6. Parage F. et al . (2024). Evaluation of Antithrombin III Levels in Patients Undergoing Cardiovascular Surgery and Percutaneous Коронари Interventions . European Journal of Cardiovascular Surgery , 65(3), 312-320. https://healthcare-bulletin.co.uk/article/evaluation-of-antithrombin-iii-levels-in-patients-undergoing-cardiovascular-surgery-and-percutaneous-coronary-intervention-2466/ 

7. Патнаик MM. et al . (2008). Inherited antithrombin deficiency : a review . Seminars in Thrombosis and Hemostasis , 34(5), 481-490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19141163/