Психонейроімунологія депресії: що можуть показати СРБ, IL-6

Психонейроімунологія депресії: що можуть показати СРБ, IL-6 та інші лабораторні маркери?

Депресивні розлади входять до провідних причин інвалідизації у світі, а частина пацієнтів демонструє недостатню відповідь на стандартну антидепресантну терапію, незважаючи на дотримання клінічних протоколів лікування.

За останні два десятиліття психонейроімунологія запропонувала нову призму розуміння депресії: частина пацієнтів має ознаки системного запалення низької інтенсивності (low-grade inflammation) з підвищенням рівнів С-реактивного білка (СРБ), інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) та інших прозапальних медіаторів.

Психонейроімунологія депресії

Психонейроімунологія вивчає взаємодію нервової, ендокринної та імунної системи, зокрема вплив цитокінів та інших медіаторів запалення на мозок, поведінку й емоційний стан.

У пацієнтів з великим депресивним розладом (major depressive disorder, MDD) багато досліджень продемонстрували підвищення рівнів прозапальних цитокінів – насамперед ІЛ-6 та фактору некрозу пухлини α – і гострофазових білків, таких як СРБ, у порівнянні зі здоровими контролями.

Запалення впливає на ключові механізми розвитку депресії: метаболізм моноамінів (серотоніну, дофаміну), активність гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової осі, нейропластичність та функціонування дофамінергічних і серотонінергічних шляхів, що відповідають за мотивацію, анергiю, тривожність та когнітивні порушення.

Low-grade системне запалення при депресії

Під low-grade системним запаленням зазвичай розуміють помірне хронічне підвищення рівня СРБ у межах приблизно 3–10 мг/л (часто з використанням високо чутливих методів визначення – hs-CRP), без ознак гострої бактеріальної інфекції.

Систематичний огляд та метааналіз Osimo та співавт. показав, що близько 27 % пацієнтів з депресією мають CRP понад 3 мг/л, а понад половина – CRP вище 1 мг/л, що свідчить про значну частку депресивних пацієнтів із low-grade запаленням.

Лонгітюдні дослідження демонструють, що підвищені рівні CRP та ІЛ-6 можуть не лише співіснувати з депресією, а й передувати розвитку симптомів і прогнозувати їхню персистенцію, навіть після корекції класичних факторів ризику (вік, ІМТ, куріння, метаболічні порушення).

Клінічний контекст: резистентна депресія та запалення

Українські уніфіковані клінічні протоколи (УКПМД) з діагностики та лікування депресії для сімейних лікарів та психіатрів, а також міжнародні рекомендації APA та інших професійних асоціацій акцентують увагу на психотерапії, фармакотерапії (насамперед СІЗЗС, SNRIs, трициклічних антидепресантах) та менеджменті суїцидального ризику.

У цих протоколах запальні маркери (СРБ, ІЛ‑6) та статус вітаміну D наразі не входять до рутинного обов'язкового переліку обстежень при депресії, проте можуть розглядатись у складних коморбідних випадках або при резистентності до лікування – за рішенням лікаря та з урахуванням соматичного статусу пацієнта.

Сучасна дослідницька концепція "запальної депресії" або "inflamed endotype" у труднощах лікування депресії (DTD) передбачає виділення підгрупи пацієнтів з hs‑CRP ≥3 мг/л та підвищеними цитокінами (ІЛ‑6, TNF‑α, ІЛ‑1β), для яких класична моноамінергічна терапія може бути недостатньо ефективною і доцільним є додатковий вплив на нейроімунні механізми.

С-реактивний білок (СРБ) як маркер системного запалення

СРБ – класичний білок гострої фази, який синтезується в печінці у відповідь на підвищення рівня ІЛ-6 та інших цитокінів; він є чутливим, але неспецифічним маркером системного запалення.

Метааналізи показали, що у пацієнтів з MDD середні рівні CRP вищі, ніж у контролів, а підвищений CRP пов'язаний із більш тяжким перебігом, специфічними соматичними симптомами (анергія, порушення сну, анорексія/гіперфагія) та гіршою відповіддю на стандартну антидепресантну терапію.

Огляд 56 досліджень продемонстрував, що близько третини депресивних пацієнтів мають низькоінтенсивний запальний стан, у якому моніторинг CRP може бути корисним для стратифікації ризику, спостереження за перебігом, а потенційно – і для відбору кандидатів на протитизапальну ад'ювантну терапію.

Інтерлейкін-6 (ІЛ-6) та депресивні розлади

ІЛ-6 – ключовий прозапальний цитокін, який синтезується макрофагами, фібробластами, ендотеліоцитами та іншими клітинами у відповідь на інфекцію, травму, гіпоксію чи стрес; він стимулює синтез гострофазових білків у печінці, включно зі СРБ, і модулює як вроджений, так і адаптивний імунітет.

Метааналізи підтвердили, що пацієнти з MDD мають статистично значимо підвищені рівні ІЛ-6 у плазмі/сироватці порівняно зі здоровими контролями, із середнім розміром ефекту близько 0,5 (середня сила зв'язку).

Лонгітюдні дослідження свідчать, що вищі базові рівні ІЛ-6 пов'язані з ризиком розвитку депресії в майбутньому та персистенцією симптомів, а менделівська рандомізація підтримує потенційну причинну роль ІЛ-6-залежних шляхів у формуванні депресії.

Перші proof-of-concept дослідження таргетного блокування IL-6-сигналінгу (наприклад, tocilizumab) у пацієнтів із труднощами лікування депресії й low-grade запаленням показали покращення соматичних симптомів, втоми та тривоги; краща відповідь асоціювалася з вищими вихідними рівнями hs‑CRP. Водночас ці дані не є підставою для рутинного застосування IL-6-інгібіторів у лікуванні депресії.

Гомоцистеїн, метилювання та нейротоксичність

У контексті депресії та когнітивних порушень дедалі більше уваги приділяють гомоцистеїну - сірковмісній амінокислоті, яка є ключовим проміжним продуктом одновуглецевого метаболізму та чутливим маркером дефіциту фолату, вітамінів B₆ і B₁₂, а також генетичних варіантів ферментів MTHFR та інших ензимів метаболізму метіоніну. Підвищення рівня гомоцистеїну асоціюється з порушенням утворення S-аденозилметіоніну (SAM) і загальної метилювальної здатності, що може знижувати синтез та метаболізм моноамінових нейромедіаторів (серотоніну, дофаміну, норадреналіну) й таким чином сприяти депресивній симптоматиці та тривожним розладам. Крім того, надлишок гомоцистеїну веде до утворення нейротоксичних метаболітів (гомоцистеїнова кислота, цистеїнова сульфінова кислота), які діють як агоністи NMDA-рецепторів, запускають - механізми, що пов’язують гіпергомоцистеїнемію з когнітивним зниженням, судинним ураженням мозку та афективними розладами. 

Вітамін D у психонейроімунології та депресії

Вітамін D – жиророзчинний прогормон, який після перетворення на 25(OH)D у печінці та 1,25(OH)2D (кальцитріол) у нирках виконує функції стероїдного гормону, взаємодіючи з рецепторами в кістковій тканині, імунних клітинах, нейронах та глії.

Епідеміологічні дослідження показали асоціацію низьких рівнів 25(OH)D з підвищеним ризиком депресії: пацієнти з дефіцитом вітаміну D мають вищі показники депресивних симптомів, а когортні дослідження демонструють підвищені шанси розвитку депресії у категорії з найнижчими рівнями 25(OH)D.

Множинні метааналізи рандомізованих контрольованих досліджень свідчать про помірне, але статистично значиме зниження депресивних симптомів на фоні суплементації вітаміну D, особливо у пацієнтів із вихідним дефіцитом чи низькою концентрацією 25(OH)D та супутніми запальними або метаболічними порушеннями.

Базовий механізм включає імуномодулюючі, нейропротекторні та нейротрофічні ефекти, зокрема зниження експресії прозапальних цитокінів, вплив на NLRP3‑інфламасому, глутаматергічну передачу та нейропластичність.

Можливості лабораторної оцінки у пацієнтів із депресією

Лабораторна оцінка системного запалення може розглядатися як додатковий клінічно орієнтований інструмент у пацієнтів із помірною/тяжкою депресією, недостатньою відповіддю на щонайменше два адекватні курси антидепресантів, наявністю коморбідних метаболічних, автоімунних або онкологічних захворювань, вираженою соматичною симптоматикою (втома, порушення сну, анорексія/гіперфагія, міалгії, артралгії), а також у пацієнтів із підозрою на синдром системного запалення.

Залежно від клінічної ситуації лікар може призначити загальний аналіз крові, біохімічні показники, ТТГ та окремі дослідження для оцінки дефіцитних, метаболічних або соматичних станів. За наявності відповідних показань додатково можуть визначатися hs-CRP, IL-6 та інші маркери..

Інтерпретація СРБ: <1 мг/л – низький рівень системного запалення; 1–3 мг/л – прикордонна зона, потребує повторного контролю та оцінки контексту (ІМТ, куріння, інфекції); ≥3 мг/л (до ~10 мг/л за відсутності клініки гострої інфекції) – low‑grade запалення, яке може бути частиною "запальної депресії"; >10 мг/л – підозра на гострий інфекційний або інший виражений запальний процес, потребує диференційної діагностики.

Інтерпретація ІЛ‑6: підвищення понад верхню межу референтного інтервалу за відсутності гострої інфекції, тяжкої травми чи неконтрольованої автоімунної патології свідчить про активацію прозапальної осі та посилену продукцію гострофазових білків, зокрема СРБ.

Інтерпретація 25(OH)D: <10 нг/мл – дефіцит, 10–30 нг/мл – недостатність, ≥30 нг/мл – бажаний рівень для кісткового здоров'я; у контексті депресії більшість метааналізів відзначають найвиразніший ефект суплементації саме в пацієнтів із вихідним дефіцитом/недостатністю. (Референтні інтервали можуть відрізнятися в залежності від лабораторії та виду обладнення)

Додатково доцільно оцінювати рівень загального гомоцистеїну в сироватці - гіпергомоцистеїнемія частіше описана у пацієнтів з депресією, асоціюється з тяжчим перебігом і гіршою когнітивною продуктивністю, тому при резистентності до лікування, наявності судинних факторів ризику або скарг на памʼять і концентрацію його варто включати до розширеної панелі. Помірне підвищення гомоцистеїну (частіше >15 мкмоль/л) потребує пошуку причин (дієтичні фактори, медикаменти, ниркова дисфункція, генетичні варіанти MTHFR) та корекції дефіциту фолату/вітамінів групи B, що може бути частиною комплексного менеджменту депресії та профілактики когнітивних розладів.

Використання даних для підбору ад'ювантної терапії

Виявлення ознак системного запалення у пацієнтів із резистентною депресією може бути підставою для пошуку та корекції супутніх соматичних, метаболічних і поведінкових факторів, що підтримують запальний стан. Таргетні протизапальні та імуномодулюючі підходи залишаються перспективним напрямом досліджень.

До доказових немедикаментозних інтервенцій належать регулярна аеробна фізична активність, нормалізація маси тіла, середземноморська або протитизапальна дієта, припинення куріння, оптимізація сну; фізична активність та зміна дієти асоційовані зі зниженням рівнів CRP та ІЛ‑6 у популяційних дослідженнях.

Метааналізи свідчать про позитивний ефект суплементації вітаміну D (≥2000 МО/добу у більшості досліджень) на депресивні симптоми, особливо в пацієнтів із дефіцитом; однак дані неоднорідні, а загальна достовірність доказів оцінюється як низька–помірна, що вимагає індивідуалізації підходу.

Рандомізовані дослідження показали також користь ω‑3 поліненасичених жирних кислот (особливо EPA‑орієнтованих схем) у депресії, причому окремі роботи демонструють більший ефект саме в пацієнтів із підвищеним CRP/ІЛ‑6.

Психотерапевтичні та майндфулнес‑інтервенції (когнітивно‑поведінкова терапія, медитація, йога) здатні не лише зменшувати симптоми депресії, але й впливати на біомаркери стресу та запалення (зниження ІЛ‑6, TNF‑α, CRP), що продемонстровано в окремих рандомізованих дослідженнях.

Важливо: CRP, IL-6, гомоцистеїн та 25(OH)D не використовують для підтвердження або виключення діагнозу депресії. Їх визначення може мати додаткове значення для оцінки супутніх соматичних, метаболічних або запальних станів у відповідних клінічних ситуаціях.

Список літератури

1. APA Clinical Practice Guideline for the Treatment of Depression Across the Lifespan. American Psychiatric Association; 2024. https://www.apa.org/depression-guideline 
2. Міністерство охорони здоров'я України. УКПМД "Депресія (легкий, помірний, тяжкий депресивні епізоди...)". 2014. https://neuronews.com.ua/ua/archive/2015/1-1/article-1477/depresiya-legkiy-pomirniy-tyazhkiy-depresivni-epizodi-bez-somatichnogo-sindromu-abo-z-somatichnim-sindromom-rekurentniy-depresivniy-rozlad-distimiya-#gsc.tab=0 
3. Нові клінічні протоколи: психіатрія (фінська версія). Київ: Проф. видання Україна; 2020. https://library.gov.ua/novi-klinichni-protokoly-psyhiatriya/ 
4. Haroon E, Raison CL, Miller AH. Psychoneuroimmunology Meets Neuropsychopharmacology: Translational implications of the impact of inflammation on behavior. Neuropsychopharmacology. 2012 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21918508/ 
5. Köhler CA et al. The bidirectional relationship of depression and inflammation. Front Psychiatry. 2020 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7381373/ 
6. Lombardo C et al. C-reactive protein as a biomarker for major depressive disorder? Int J Mol Sci. 2022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35163538/ 
7. Ng A et al. IL-1β, IL-6, TNF-α and CRP in elderly patients with depression or Alzheimer’s disease: systematic review and meta-analysis. Sci Rep. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30104698/ 
8. Roohi E et al. On inflammatory hypothesis of depression: what is the role of IL-6? Neuroimmunomodulation. 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33593388/ 
9. Perry BI et al. Disentangling causal relationships between inflammatory markers and depression: Mendelian randomization. bioRxiv. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/712133v2.abstract 
10. Nettis MA et al. Interleukin-6 as a Treatment Target for Depression. JAMA Psychiatry. 2026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42160062/ 
11. Hankin B et al. Stratifying the inflamed endotype in difficult-to-treat depression. 2025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41477543/ 
12. Musazadeh M et al. Vitamin D protects against depression: umbrella meta-analysis. Pharmacol Res. 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36509315/ 
13. Xie F et al. Effect of vitamin D supplementation on incidence and prognosis of depression: updated meta-analysis. Front Public Health. 2022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35979473/ 
14. Zhou J et al. Vitamin D deficiency participates in depression in diabetic peripheral neuropathy via upregulation of pro-inflammatory cytokines. Neuropsychiatr Dis Treat. 2024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38436043/ 
15. Karger et al. Effects of meditation and yoga on anxiety, depression and chronic inflammation in Parkinson’s disease: randomized clinical trial. Neuropsychobiology. 2025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40024243/