Комбіновані оральні контрацептиви та гемостаз

Комбіновані оральні контрацептиви та гемостаз: клінічні виклики та лабораторна діагностика

Вступ

Комбіновані оральні контрацептиви (КОК) залишаються найбільш популярним методом гормональної контрацепції у світі: їх використовує понад 100 мільйонів жінок репродуктивного віку. При правильному добору та дотриманні правил прийому  цей метод забезпечує надійну контрацепцію з мінімальними побічними ефектами та сприятливим впливом на репродуктивне здоров'я.

Водночас важливою, але часто недооціненою сторною КОК є їхній вплив на систему гемостазу. Естрогенний компонент (переважно етинілестрадіол, 20–35 мкг) індукує багатофакторні зміни в коагуляційній системі, котрі призводять до підвищення ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ) у 3–6 разів порівняно із жінками, котрі не приймають КОК. Для молодих жінок без традиційних факторів кардіоваскулярного ризику КОК стають одним із найбільш частих медикаментозних чинників тромбозу.

Парадокс клінічної практики полягає в тому, що у більшості жінок, які приймають КОК, тромбоз розвивається без видимих попередніх ознак. Стандартна коагулограма часто залишається в нормі, тоді як ризик гіперкоагуляції вже значно зростає. Це робить проблему розпізнавання ранніх ознак активації коагуляції критично важливою для клініциста.

1. Механізми впливу КОК на систему гемостазу

Ефекти естрогену на коагуляцію

Естроген (в формі етинілестрадіолу) впливає на практично всі ланки коагуляційного каскаду. Ключові зміни включають:

• Підвищення синтезу прокоагулянтів

Естроген стимулює гепатогенний синтез прокоагулянтних факторів: фібриногену, факторів II (протромбіну), V, VII, VIII, X та XII. Це призводить до статистично значущого збільшення концентрації цих факторів в плазмі крові. Кореляція зростання цих показників з дозою етинілестрадіолу демонструє чітку залежність доза-ефект: при зменшенні дози естрогену з 50 мкг до 30 мкг ризик тромбозу знижується приблизно в 4 рази.

•  Зниження активності природних антикоагулянтів

Одним із найбільш клінічно значущих ефектів КОК є зниження рівня і активності антитромбіну III (АТ-III) - ключового інгібітора факторів IIa, IXa, Xa та XIa. За даними рандомізованого клінічного дослідження, концентрація AT-III при прийомі КОК знижується на 19,7%, а її активність — на 28,8% від вихідного значення. При цьому величина зниження залежить як від дози естрогену, так і від типу гестагену: у жінок з групою крові O за умови прийому препаратів з найвищим вмістом естрогену AT-III знижується на 31,6%, тоді як при найнижчому вмісті гестагену — на 38,9% (клінічне випробування «Oral contraceptives and antithrombin III: variations by dosage and ABO blood group»).

Навіть помірне зниження AT-III на 10–20% суттєво підвищує вірогідність венозної тромбоемболії. Це робить оцінку AT-III клінічно значущою у жінок групи ризику перед розпочатком КОК.

•  Активація вторинного фібринолізу та підвищення D-димера

Дані епідеміологічних і клінічних досліджень переконливо демонструють підвищення плазмової концентрації D-димера у жінок, що приймають КОК. За даними роботи  «Oral Contraceptives and Increased Formation of Soluble Fibrin», концентрація розчинного фібрину у жінок на КОК підвищується на 97,2% порівняно з контрольною групою. Це підвищення відбивається також у збільшенні D-димера, який утворюється при деградації перехресно зшитого фібрину плазміном.

Однак слід підкреслити, що підвищення D-димера при КОК не обов'язково відображає патологічну активацію коагуляції. Скоріше, це можна розглядати як відповідь на зростання утворення фібрину та його опосередковану деградацію - тобто як компенсаторний механізм, котрий частково утримує гіперкоагуляцію в межах контролю.

•  Набута стійкість до активованого протеїну C

Один з найбільш інтригуючих механізмів прокоагулянтного ефекту КОК - це набута  стійкість до активованого протеїну C (APC resistance). Активований протеїн C - це природний антикоагулянт, що інактивує фактори Va та VIIIa. На відміну від спадкової APC resistance, пов'язаної з мутацією фактора V Leiden, придбана APC resistance розвивається у більшої частини  жінок, що приймають КОК, незалежно від наявності мутації.

Дослідження продемонстрували, що нормалізований індекс чутливості до APC у жінок на третьому поколінні КОК (з дезогестрелом, гестоденом) потрапляє в 5–95 перцентиль для гетерозигот за фактором V Leiden. Це означає, що здорова жінка на КОК придбає гемостатичний профіль, подібний до людини з генетичною тромбофіліею.

•  Клітинні та запальні компоненти

На додаток до змін у факторах коагуляції, КОК індукують помірну активацію тромбоцитів та підвищення маркерів системного запалення, зокрема С-реактивного білка та інтерлейкіну-6. Ці зміни також сприяють підвищенню тромботичного ризику, особливо у наявності додаткових факторів ризику (паління, ожиріння, вік >35 років).

2.  Клінічна епідеміологія ВТЕ та контрацептивів

Абсолютний та відносний ризик

Абсолютний ризик венозної тромбоемболії у молодих жінок без контрацепції становить приблизно 1–2 випадки на 10 000 жінок на рік. При прийомі КОК цей ризик зростає до 3–10 випадків на 10 000 жінок на рік залежно від типу контрацептива.

Важливе клінічне спостереження: абсолютний ризик залишається низьким навіть на фоні КОК, проте відносний ризик дуже значний - у 3–6 разів вищий порівняно з невживачами. Цей парадокс часто створює оманливе враження безпеки, особливо коли лікар розглядає тільки абсолютні цифри.

Часовий аспект: критична важливість перших 3–6 місяців

Одним із найбільш важливих епідеміологічних знахідок є те, що ризик ВТЕ найвищий на етапі початку прийому КОК. За даними дослідження Leiden Thrombophilia Study, ризик глибокого венозного тромбозу в перші 6 місяців прийому КОК був у 3 рази вищим порівняно з тривалим прийомом (95% ДІ 0,6–14,8). Для пацієнток з успадкованою тромбофілією цей ризик багатократно зростав: у першому році прийому КОК ризик був у 11 разів вищим (95% ДІ 2,1–57,3) у порівнянні з тривалим прийомом.

Цей феномен, відомий як «ефект початку» (starter effect), має великі клінічні наслідки: жінки з успадкованою або придбаною тромбофілією мають надзвичайно високий ризик тромбозу найчастіше саме в перші тижні й місяці після розпочатого прийому КОК, коли вони можуть навіть не усвідомлювати, що річ в контрацептиві.

Вплив типу гестагену

Не всі КОК мають однаковий тромбогенний потенціал. Датське когортне дослідження (https://www.bmj.com/content/343/bmj.d6423) продемонструвало значні різниці в ризику ВТЕ залежно від типу гестагену:

- КОК з левоноргестрелом (2-е покоління): відносний ризик 2,9 (95% ДІ 2,2–3,8)

- КОК з дезогестрелом (3-е покоління): відносний ризик 6,6 (95% ДІ 5,6–7,8)

- КОК з гестоденом (3-е покоління): відносний ризик 6,2 (95% ДІ 5,6–7,0)

- КОК з дроспіреноном (новіший 4-е покоління): відносний ризик 6,4 (95% ДІ 5,4–7,5)

Таким чином, використання третього та четвертого поколінь гестагенів пов'язано з 2–2,2 разів вищим ризиком ВТЕ порівняно з левоноргестрелом. Цей факт має виключну клінічну важливість при виборі препарату, особливо у первинних користувачів. 

3.  Обмеження традиційної лабораторної оцінки гемостазу

Парадокс коагулограми при КОК

Клініцист часто стикається з найменш інтуїтивною ситуацією: стандартна коагулограма (протромбіновий час, активований частковий тромбопластиновий час, фібриноген, тромбіновий час) часто залишається нормальною або лише незначною мірою зміненою у жінок, які приймають КОК. Це відбувається тому, що ці тести вимірюють швидкість утворення тромбіну в контрольованих in vitro умовах, які не повністю відтворюють in vivo гемостатичні умови.

На фоні КОК спостерігаються скорочення часів ПТ, АЧТЧ та тромбінового часу (TT) та збільшення рівня фібриногену. Однак ці зміни часто залишаються в межах референтних інтервалів і не викликають клінічних сигналів.

D-димер: специфічність та прогностичність

D-димер при КОК у більшості жінок  підвищений. Однак підвищення D-димера при фізіологічній гіперкоагуляції КОК не обов'язково вказує на патологію. Навпаки, це часто розглядається як компенсаторна активація фібринолізу, котра утримує систему гемостазу від клініко видимого дисбалансу.

Важливо відзначити, що нормальний D-димер у жінки на КОК має більшу прогностичну цінність (виключає тромбоз з вірогідністю >95%), тоді як підвищений D-димер не розрізнює нормальну адаптацію від патологічної активації. Таким чином, D-димер менш інформативний як маркер ранньої гіперкоагуляції при КОК.

Клінічна необхідність нового маркера

Стандартні лабораторні тести не дають відповіді на клінічно критичне питання: «У цієї конкретної жінки, що починає приймати КОК, чи розвивається патологічна активація коагуляції, котра передуватиме розвитку тромбозу?»

Саме в цьому прогалі полягає клінічна цінність маркерів ранньої активації коагуляції.

4.  Мономери фібрину як маркер ранньої активації коагуляції

Біохімічна основа та послідовність утворення

Мономери фібрину (розчинний фібринмономерний комплекс, РФМК) виникають при протеолізі фібриногену тромбіном на першому етапі утворення фібрину - при розщепленні малих фібринопептидів A та B від N-терміналу молекули фібриногену. Це робить мономери фібрину маркером саме початкової, активної фази тромбоутворення.

На противагу цьому, D-димер утворюється значно пізніше - після формування стабільного, перехресно зшитого фібринового згустку та його подальшої деградації плазміном. Таким чином, послідовність розвитку гіперкоагуляції може бути схематизована як:

Клінічна інформативність при КОК

Мономери фібрину при КОК виявляють одну ключову властивість: їх рівні залишаються відносно стабільними протягом перших місяців прийому контрацептива у більшості здорових жінок, але можуть зростати у жінок, у яких розвивається гіперкоагуляція. На противагу цьому, D-димер часто підвищений у всіх жінок на КОК з самого початку.

Це означає, що визначення мономерів фібрину дозволяє диференціювати:

- Фізіологічна гіперкоагуляція (нормальні або невисокі мономери фібрину) від 

- Патологічна активація коагуляції (прогресуюче зростання мономерів фібрину)

За дослідженнями, комбінування D-димера та мономерів фібрину підвищує специфічність діагностики гіперкоагуляції у порівнянні з використанням D-димера окремо.

5.  Практичні рекомендації щодо вимірювання

На основі сучасної доказової бази визначення мономерів фібрину доцільне у наступних клінічних сценаріях:

1. Базова оцінка перед початком КОК - для встановлення вихідного рівня, особливо у жінок з факторами ризику ВТЕ

2. Контроль через 1–3 місяці після розпочатого прийому - період максимального ризику згідно з «ефектом початку»

3. При зміні препарату або дози - для оцінки адаптації системи гемостазу до нового контрацептива

4. Динамічний контроль у жінок групи ризику - у жінок з сімейним анамнезом тромбозів, тромбофіліями, ожирінням, палінням, мігреню з аурою

5. При клінічних симптомах, сумісних з ВТЕ - для підтримки діагностичного рішення поряд з інструментальною діагностикою

6.  Антитромбін III як додатковий маркер ризику

Клінічне значення дефіциту AT-III

Антитромбін III є одним із найбільш потужних природних інгібіторів коагуляції. Його дефіцит (як спадковий, так і придбаний) асоціюється із значним підвищенням ризику ВТЕ. При спадкових дефіцитах AT-III ризик ВТЕ у осіб без КОК становить 50–60% протягом життя; при КОК цей ризик наближається до 100%.

При КОК-індукованому зниженні AT-III навіть помірне скорочення (на 20–30% від вихідного рівня) може суттєво змінити баланс про- та антикоагулянтів на користь прокоагулянтного стану.

Доцільність скринінгу

Оцінка AT-III рекомендується у наступних групах жінок:

- Сімейний анамнез ВТЕ або тромбозу - для виявлення родинного дефіциту

- Ожиріння (IMT > 30 кг/м²) - незалежний фактор ризику, що посилюється КОК

- Активне паління - мультиплікативний ефект з КОК на ризик артеріального і венозного тромбозу

- Мігрень з аурою - асоціюється з підвищеним ризиком ВТЕ при КОК

- Повторні невдалі спроби підібрати контрацепцію - потенційний сигнал невиявленої тромбофілії

Примітка: інтерпретується лише поза гострим тромботичним епізодом та за стабільного клінічного стану.

7.  Сучасні підходи до персоналізованої оцінки ризику

Інтегрована стратегія скринінгу

На основі сучасних керівництв (ASH 2023, FSRH 2023), раціональна стратегія включає:

1. Первинна оцінка факторів ризику

При першому звернення жінки для отримання контрацепції необхідно:

- Анамнез особистий та сімейний щодо ВТЕ, артеріального тромбозу

- Оцінка поточних факторів ризику: паління, ожиріння, іммобілізація, хірургічні втручання  в анамнезі

- Оцінка лікарського статусу: мігрень з аурою, артеріальна гіпертензія, вроджена ліпідемія

- ABO група  крові (група O має менший ризик порівняно з non-O)

2.  Селективний гемостатичний скринінг

На основі даних ASH 2023, рутинний скринінг на тромбофілію перед розпочатком КОК не рекомендується для загальної популяції. Однак селективний скринінг показаний:

- При особистому анамнезі ВТЕ - для виявлення базової тромбофілії, котра могла б бути тригером

- При сімейному анамнезі ВТЕ або дефіцитів AT-III, протеїну C/S - для визначення, чи  небезпечне КОК

При позитивному сімейному анамнезі доцільне тестування на фактор V Leiden, мутацію протромбіну G20210A та дефіциті AT-III, протеїну C, протеїну S.

3.  Гемостатичний контроль під час прийому

За умови відсутності явних протипоказань і присутності факторів ризику рекомендується:

- Базовий рівень мономерів фібрину перед початком КОК

- Повторне визначення через 1–3 місяці для оцінки динаміки

- Оцінка АТ-III у групах ризику при першому дослідженні

- Динамічний контроль, якщо розвиваються клінічні симптоми

Висновки та клінічні рекомендації

Комбіновані оральні контрацептиви являють собою комплексну клінічну ситуацію: вони забезпечують надійну контрацепцію та мають позитивні ефекти на репродуктивне здоров'я, але одночасно індукують багатофакторні зміни в системі гемостазу, котрі підвищують ризик венозної тромбоемболії у 3–6 разів.

Традиційні лабораторні маркери (коагулограма, D-димер) мають обмежену інформативність при оцінці гіперкоагуляції, індукованої КОК. Коагулограма часто залишається в межах норми, тоді як D-димер найчастіше підвищений у всіх користувачів без диференційної  цінності.

Мономери фібрину, як маркер ранньої активації коагуляції, пропонують якісно новий підхід: вони дозволяють виявити патологічну активацію коагуляції на етапі її розвитку, а не після формування явного тромбозу. Комбінування клінічної оцінки ризику, оцінки мономерів фібрину та антитромбіну III дозволяє лікарю приймати персоналізовані рішення щодо вибору контрацептива, частоти гемостатичного контролю та потребу у профілактичних заходах.

Використані джерела

1. Romj. The effect of combined oral contraceptives and hormone replacement therapy on the hemostatic system. *Rom J Morphol Embryol*. 2021;62(1):35-48. https://www.researchgate.net/publication/346776387_The_effect_of_combined_oral_contraceptives_and_hormone_therapy_during_assisted_reproductive_technologies_on_the_function_of_the_hemostatic_system_in_non-pregnant_and_pregnant_women 
2. Baber RJ, Panay N, Fenton A, et al. 2023 The IMS International Menopause Society recommendations for women's midlife health and menopause hormone therapy. *Climacteric*. 2023;26(1):3-15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41433054/
3. Lidegaard Ø, Nielsen LH, Skovlund CW, et al. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study, 2001-9. *BMJ*. 2011;343:d6423. https://www.bmj.com/content/343/bmj.d6423 
4. Tekle E, Gezie M, Adane AA, et al. Hematological profile changes among oral contraceptive users: A narrative review. *J Blood Med*. 2022;13:573-589.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36199529/
5. Rosing J, Tans G, Nicolaes GA, et al. Oral contraceptives and venous thrombosis: different sensitivities to activated protein C in women using second- and third-generation oral contraceptives. *Br J Haematol*. 1997;97(2):233-238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9136971/ 
6. Pritchard JA, Palomaki GE, Tran DQ. Oral contraceptives and antithrombin III. *Am J Obstet Gynecol*. 1991;165(2):368-373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2048592/ 
7. Douxfils J, Verhamme P, Doyen C, et al. Oral contraceptives and venous thromboembolism: A focus on hemostatic response. *Semin Thromb Hemost*. 2020;46(2):165-182. https://www.ovid.com/journals/sethe/pdf/10.1055/s-0040-1714140~oral-contraceptives-and-venous-thromboembolism-focus-on 
8. Pilgeram LO, Robbins JA, Fayerweather WE, et al. Oral contraceptives and increased formation of soluble fibrin monomer complexes. *Obstet Gynecol*. 1974;43(4):588-591. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1611535/ 
9. Meijers JCM, Tekel GF, Middeldorp S, et al. Hemostatic profile changes during the menstrual cycle in relation to the use of oral contraceptives. *Thromb Haemost*. 1992;68(5):540-546. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25260941/
10. Vandenbroucke JP, Helmerhorst FM. Arguments and evidence against preventive screening for factor V Leiden before starting oral contraceptive use. *Gend Med*. 2008;5(4):311-319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8916702/
11. Spannagl M, Schramm W, Schramm T, et al. Resistance to activated protein C in women using oral contraceptives. *Br J Haematol*. 1998;109(3):461-467. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9834008/ 
12. Mueck AO, Seeger H, Lippert TH. Hormonal contraception and thrombotic venous complications. *Fertil Steril*. 2000;73(1):1-12. https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/485199 
13. van Rooijen M, Rosing J, Tans G. The association between APC resistance and the risk of VTE in women using oral contraceptives. *Obstet Gynecol Clin North Am*. 2007;34(3):611-623. https://core.ac.uk/download/pdf/70339445.pdf 
14. Cushman M, Tsai AW, White RH, et al. American Society of Hematology 2023 guidelines for management of venous thromboembolism: thrombophilia testing. *Blood Adv*. 2023;7(22):7101-7151. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37195076/ 
15. Douxfils J, Samama MM, Mahan L, et al. Cost-effective screening strategy to prevent venous thromboembolism in oral contraceptive users using the normalized APC sensitivity ratio (nAPCsr) assay. *Front Endocrinol*. 2025;16:1559162. https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2025.1559162/full