Комбинированные оральные контрацептивы и гемостаз

Комбинированные оральные контрацептивы и гемостаз: клинические вызовы и лабораторная диагностика

Введение

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) остаются наиболее популярным методом гормональной контрацепции в мире: их использует более 100 миллионов женщин репродуктивного возраста. При правильном отборе и соблюдении правил приема, этот метод обеспечивает надежную контрацепцию с минимальными побочными эффектами и благоприятным влиянием на репродуктивное здоровье.

В то же время, важной, но часто недооцененной стороной КОК является их влияние на систему гемостаза. Эстрогенный компонент (преимущественно этинилэстрадиол, 20–35 мкг) индуцирует многофакторные изменения в коагуляционной системе, которые приводят к повышению риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в 3–6 раз по сравнению с женщинами, не принимающими КОК. Для молодых женщин без традиционных факторов кардиоваскулярного риска КОК становятся одним из наиболее частых медикаментозных факторов тромбоза.

Парадокс клинической практики состоит в том, что у большинства женщин, принимающих КОК, тромбоз развивается без видимых предварительных признаков. Стандартная коагулограмма часто остается в норме, в то время как риск гиперкоагуляции уже значительно возрастает. Это делает проблему распознавания ранних признаков активации коагуляции критически важной для клинициста.

1. Механизмы влияния КОК на систему гемостаза

Эффекты эстрогена на коагуляцию

Эстроген (в форме этинилэстрадиола) влияет на практически все звенья коагуляционного каскада. Ключевые изменения включают в себя:

• Повышение синтеза прокоагулянтов

Эстроген стимулирует гепатогенный синтез прокоагулянтных факторов: фибриногена, факторов II (протромбина), V, VII, VIII, X и XII. Это приводит к статистически значимому увеличению концентрации этих факторов в плазме крови. Корреляция роста этих показателей с дозой этинилэстрадиола демонстрирует четкую зависимость доза-эффект: при уменьшении дозы эстрогена с 50 до 30 мкг риск тромбоза снижается примерно в 4 раза.

•  Снижение активности природных антикоагулянтов

Одним из наиболее клинически значимых эффектов КОК является снижение уровня и активности антитромбина III (АТ-III) – ключевого ингибитора факторов IIa, IXa, Xa и XIa. По данным рандомизированного клинического исследования, концентрация AT-III при приеме КОК снижается на 19,7%, а ее активность – на 28,8% от исходного значения. При этом величина снижения зависит как от дозы эстрогена, так и от типа гестагена: у женщин с группой крови O при приеме препаратов с высоким содержанием эстрогена AT-III снижается на 31,6%, тогда как при самом низком содержании гестагена — на 38,9% (клиническое испытание "Oral contraceptives and antithrombin III: variations by dosage and ABO blood group") .

Даже умеренное понижение AT-III на 10–20% существенно повышает вероятность венозной тромбоэмболии. Это делает оценку AT-III клинически значимой у женщин группы риска перед началом КОК.

•  Активация вторичного фибринолиза и повышение D-димера

Данные эпидемиологических и клинических исследований убедительно демонстрируют повышение плазменной концентрации D- димера у женщин, принимающих КОК. По данным работы « Oral Contraceptives and Increased Formation of Soluble Fibrin » , концентрация растворимого фибрина у женщин КОК повышается на 97,2% по сравнению с контрольной группой. Это повышение отражается также в увеличении D- димера , который образуется при деградации перекрестно сшитого фибрина плазмином.

Однако следует подчеркнуть, что повышение D- димера при КОК не обязательно отражает патологическую активацию коагуляции. Скорее это можно рассматривать как ответ на рост образования фибрина и его опосредованную деградацию - то есть как компенсаторный механизм, частично удерживающий гиперкоагуляцию в пределах контроля.

•  Приобретенная устойчивость к активированному протеину C

Один из наиболее интригующих механизмов прокоагулянтного эффекта КОК - приобретенная устойчивость к активированному протеину C (APC resistance). Активированный протеин C – это природный антикоагулянт, инактивирующий факторы Va и VIIIa. В отличие от наследственной APC resistance, связанной с мутацией фактора V Leiden, приобретенная APC resistance развивается у большей части женщин, принимающих КОК, независимо от наличия мутации.

Исследование продемонстрировало , что нормализованный индекс чувствительности к APC у женщин на третьем поколении КОК (с дезогестрелом , гестоденом ) попадает в 5–95 перцентиль для гетерозигот по фактору V Leiden. Это означает, что здоровая женщина на КОК приобретет гемостатический профиль, похожий на человека с генетической тромбофилией.

•  Клеточные и воспалительные компоненты

В дополнение к изменениям в факторах коагуляции КОК индуцируют умеренную активацию тромбоцитов и повышение маркеров системного воспаления, в частности С-реактивного белка и интерлейкина-6. Эти изменения также способствуют повышению тромботического риска, особенно налицо дополнительных факторов риска ( курение , ожирение, возраст >35 лет).

2. Клиническая эпидемиология ВТЭ и контрацептивов

Абсолютный и относительный риск

Абсолютный риск венозной тромбоэмболии у молодых женщин без контрацепции составляет примерно 1–2 случая на 10 000 женщин в год. При приеме КОК этот риск возрастает до 3–10 случаев на 10 000 женщин в год в зависимости от типа контрацептива.

Важное клиническое наблюдение: абсолютный риск остается низким даже на фоне КОК, однако относительный риск очень значителен – в 3–6 раз выше по сравнению с неупотребителями. Этот парадокс часто создает обманчивое впечатление безопасности, особенно когда врач рассматривает только абсолютные цифры .

Временной аспект: критическая важность первых 3–6 месяцев

Одним из наиболее важных эпидемиологических находок является то, что риск ВТЭ наивысший на этапе начала приема КОК. По данным исследования Leiden Thrombophilia Study, риск глубокого венозного тромбоза в первые 6 месяцев приема КОК был в 3 раза выше по сравнению с длительным приемом (95% ДИ 0,6–14,8). Для пациенток с унаследованной тромбофилией этот риск многократно возрастал: в первом году приема КОК риск был в 11 раз выше (95% ДИ 2,1–57,3) по сравнению с длительным приемом.

Этот феномен, известный как «эффект начала» (starter effect), имеет большие клинические последствия: женщины с унаследованной или приобретенной тромбофилией имеют чрезвычайно высокий риск тромбоза чаще именно в первые недели и месяцы после начатого приема КОК, когда они могут даже не осознавать, что дело в контрацептиве.

Воздействие типа гестагена

Не все КОК обладают одинаковым тромбогенным потенциалом. Датское когортное исследование ( https://www.bmj.com/content/343/bmj.d6423 ) продемонстрировало значительные разницы в риске ВТЭ в зависимости от типа гестагена:

- КОК с левоноргестрелом (2-е поколение): относительный риск 2,9 (95% ДИ 2,2–3,8)

- КОК с где с огестрелом (3-е поколение): относительный риск 6,6 (95% ДИ 5,6–7,8)

- КОК с гестоденом ( 3-е поколение): относительный риск 6,2 (95% ДИ 5,6–7,0)

- КОК с дроспиреноном (новее 4-е поколение): относительный риск 6,4 (95% ДИ 5,4–7,5)

Таким образом, использование третьего и четвертого поколений гестагенов связано с 2–2,2 раза более высоким риском ВТЭ по сравнению с левоноргестрелом. Этот факт имеет исключительную клиническую важность при выборе препарата, особенно у первичных пользователей. 

3.  Ограничение традиционной лабораторной оценки гемостаза

Парадокс коагулограмм при КОК

Клиницист часто сталкивается с менее интуитивной ситуацией: стандартная коагулограмма (протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, фибриноген, тромбиновое время) часто остается нормальной или лишь незначительно измененной у женщин, принимающих КОК. Это происходит потому, что эти тесты измеряют скорость образования тромбина в контролируемых in vitro условиях, не полностью воспроизводящих in vivo гемостатические условия.

На фоне КОК наблюдаются сокращение времен ПТ, ЧТЧ и тромбинового времени (TT) и увеличение уровня фибриногена. Однако, эти изменения часто остаются в пределах референтных интервалов и не вызывают клинических сигналов.

D-димер: специфичность и прогностичность

D-д и мэр при КОК у большинства женщин повышен. Однако повышение D- димера при физиологической гиперкоагуляции КОК не обязательно указывает на патологию. Напротив, это часто рассматривается как компенсаторная активация фибринолиза, удерживающая систему гемостаза от клинико видимого дисбаланса.

Важно отметить, что нормальный D- димер у женщины на КОК имеет большую прогностическую ценность (исключает тромбоз с вероятностью >95%), тогда как повышенный D- димер не отличает нормальную адаптацию от патологической активации. Таким образом, D-д и мер менее информативен как маркер ранней гиперкоагуляции при КОК.

Клиническая необходимость нового маркера

Стандартные лабораторные тесты не дают ответа на клинически критический вопрос: «У этой конкретной женщины, которая начинает принимать КОК, развивается патологическая активация коагуляции, предшествующей развитию тромбоза?»

Именно в этом пробеле заключается клиническая ценность маркеров ранней активации коагуляции.

4.  Мономеры фибрина как маркер ранней активации коагуляции

Биохимическая основа и последовательность в созидании

Мономеры фибрина (растворимый фибринмономерный комплекс, РФМК) возникают при протеолизе фибриногена тромбином на первом этапе образования фибрина – при расщеплении малых фибринопептидов A и B от N-терминала молекулы фибриногена. Это делает мономеры фибрина маркером именно исходной, активной фазы тромбообразования.

В противоположность этому, D-д и мэр образуется значительно позже – после формирования стабильного, перекрестно сшитого фибринового сгустка и его последующей деградации плазмином. Таким образом, последовательность развития гиперкоагуляции может быть схематизирована как:

Клиническая информативность при КОК

Мономеры фибрина при КОК проявляют одно ключевое свойство: их уровни остаются относительно стабильными в первые месяцы приема контрацептива у большинства здоровых женщин, но могут возрастать у женщин, у которых развивается гиперкоагуляция. В противоположность этому, D- ди мер часто повышен у всех женщин КОК с самого начала.

Это означает, что определение мономеров фибрина позволяет дифференцировать:

- физиологическая гиперкоагуляция (нормальные или невысокие мономеры фибрина) от

- патологическая активация коагуляции (прогрессирующий рост мономеров фибрина)

По исследованиям, комбинирование D -димера и мономеров фибрина повышает специфичность диагностики гиперкоагуляции по сравнению с использованием D- димера отдельно.

5. Практические рекомендации по измерению

На основе современной доказательной базы определение мономеров фибрина целесообразно в следующих клинических сценариях:

1. Базовая оценка перед началом КОК – для установления исходного уровня, особенно у женщин с факторами риска ВТЭ

2. Контроль через 1–3 месяца после начатого приема – период максимального риска согласно «эффекту начала»

3. При изменении препарата или дозы – для оценки адаптации системы гемостаза к новому контрацептиву

4. Динамический контроль у женщин группы риска – у женщин с семейным анамнезом тромбозов, тромбофилиями, ожирением, курением , мигреней с аурой

5. При клинических симптомах, совместимых с ВТЭ – для поддержания диагностического решения наряду с инструментальной диагностикой

6. Антитромбин III как дополнительный маркер риска

Клиническое значение дефицита AT-III

Антитромбин III является одним из наиболее мощных природных ингибиторов коагуляции. Его дефицит (как наследственный, так и приобретенный) ассоциируется со значительным повышением риска ВТЭ. При наследственных дефицитах AT-III риск ВТЭ у лиц без КОК составляет 50-60% в течение жизни; при КОК этот риск приближается к 100%.

При КОК-индуцированном снижении AT-III даже умеренное сокращение (на 20–30% от исходного уровня) может существенно изменить баланс про- и антикоагулянтов в пользу прокоагулянтного состояния.

Целесообразность скрининга

Оценка AT-III рекомендуется в следующих группах женщин:

- Семейный анамнез ВТЭ или тромбоза – для выявления семейного дефицита

- ожирение (IMT > 30 кг/м²) – независимый фактор риска, усиливающийся КОК

- активное курение - мультипликативный эффект с КОК на риск артериального и венозного тромбоза

- Мигрень с аурой – ассоциируется с повышенным риском ВТЭ при КОК

- Повторные неудачные попытки подобрать контрацепцию – потенциальный сигнал необнаруженной тромбофилии

Примечание : интерпретируется только вне острого тромботичного эпизода и при стабильном клиническом состоянии.

7. Современные подходы к персонализированной оценке риска

Интегрированная стратегия скрининга

На основе современных руководств (ASH 2023, FSRH 2023) рациональная стратегия включает:

1. Первичная оценка факторов риска

При первом обращении женщины для получения контрацепции необходимо:

- Анамнез личный и семейный в отношении ВТЭ, артериального тромбоза

- оценка текущих факторов риска: курение , ожирение, иммобилизация, хирургические вмешательства в анамнезе

- оценка врачебного статуса: мигрень с аурой, артериальная гипертензия, врожденная липидемия

- ABO группа крови (группа O ма является меньшим риском по сравнению с non-O)

2.  Селективный гемостатический скрининг

На основе данных ASH 2023, рутинный скрининг на тромбофилию перед началом КОК не рекомендуется для общей популяции. Однако селективный скрининг показан:

- при личном анамнезе ВТЭ - для выявления базовой тромбофилии, которая могла бы быть триггером

- при семейном анамнезе ВТЭ или дефицитов AT-III, протеина C/S - для определения, опасно ли КОК

При семейном положительном анамнезе целесообразно тестирование на фактор V Leiden, мутацию протромбина G20210A и дефиците AT-III, протеина C, протеина S.

3. Гемостатический контроль при приеме

При отсутствии явных противопоказаний и присутствии факторов риска рекомендуется:

- базовый уровень мономеров фибрина перед началом КОК

- Повторное определение через 1-3 месяца для оценки динамики

- оценка АТ-III в группах риска при первом исследовании

- динамический контроль, если развиваются клинические симптомы

Выводы и клинические рекомендации

Комбинированные оральные контрацептивы представляют собой комплексную клиническую ситуацию: они обеспечивают надежную контрацепцию и оказывают положительные эффекты на репродуктивное здоровье, но одновременно индуцируют многофакторные изменения в системе гемостаза, повышающие риск венозной тромбоэмболии в 3–6 раз.

Традиционные лабораторные маркеры (коагулограмма, D-д и мер) обладают ограниченной информативностью при оценке гиперкоагуляции, индуцированной КОК. Коагулограмма часто остается в пределах нормы, тогда как D- димер чаще всего повышен у всех пользователей без дифференциальной ценности .

Мономеры фибрина как маркер ранней активации коагуляции предлагают качественно новый подход: они позволяют выявить патологическую активацию коагуляции на этапе ее развития, а не после формирования явного тромбоза. Комбинирование клинической оценки риска, оценки мономеров фибрина и антитромбина III позволяет врачу принимать персонализированные решения по выбору контрацептива, частоты гемостатического контроля и потребности в профилактических мероприятиях.

Использованные источники

1. Romj. The effect of combined oral contraceptives and hormone replacement therapy on the hemostatic system. *Rom J Morphol Embryol*. 2021;62(1):35-48. https://www.researchgate.net/publication/346776387_The_effect_of_combined_oral_contraceptives_and_hormone_therapy_during_assisted_reproductive_technologies_on_the_function_of_the_hemostatic_system_in_non-pregnant_and_pregnant_women 
2. Baber RJ, Panay N, Fenton A, et al. 2023 The IMS International Menopause Society recommendations for women's midlife health and menopause hormone therapy. *Climacteric*. 2023;26(1):3-15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41433054/
3. Lidegaard Ø, Nielsen LH, Skovlund CW, et al. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study, 2001-9. *BMJ*. 2011;343:d6423. https://www.bmj.com/content/343/bmj.d6423 
4. Tekle E, Gezie M, Adane AA, et al. Hematological profile changes among oral contraceptive users: A narrative review. *J Blood Med*. 2022;13:573-589.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36199529/
5. Rosing J, Tans G, Nicolaes GA, et al. Oral contraceptives and venous thrombosis: different sensitivities to activated protein C in women using second- and third-generation oral contraceptives. *Br J Haematol*. 1997;97(2):233-238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9136971/ 
6. Pritchard JA, Palomaki GE, Tran DQ. Oral contraceptives and antithrombin III. *Am J Obstet Gynecol*. 1991;165(2):368-373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2048592/ 
7. Douxfils J, Verhamme P, Doyen C, et al. Oral contraceptives and venous thromboembolism: A focus on hemostatic response. *Semin Thromb Hemost*. 2020;46(2):165-182. https://www.ovid.com/journals/sethe/pdf/10.1055/s-0040-1714140~oral-contraceptives-and-venous-thromboembolism-focus-on 
8. Pilgeram LO, Robbins JA, Fayerweather WE, et al. Oral contraceptives and increased formation of soluble fibrin monomer complexes. *Obstet Gynecol*. 1974;43(4):588-591. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1611535/ 
9. Meijers JCM, Tekel GF, Middeldorp S, et al. Hemostatic profile changes during the menstrual cycle in relation to the use of oral contraceptives. *Thromb Haemost*. 1992;68(5):540-546. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25260941/
10. Vandenbroucke JP, Helmerhorst FM. Arguments and evidence against preventive screening for factor V Leiden before starting oral contraceptive use. *Gend Med*. 2008;5(4):311-319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8916702/
11. Spannagl M, Schramm W, Schramm T, et al. Resistance to activated protein C in women using oral contraceptives. *Br J Haematol*. 1998;109(3):461-467. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9834008/ 
12. Mueck AO, Seeger H, Lippert TH. Hormonal contraception and thrombotic venous complications. *Fertil Steril*. 2000;73(1):1-12. https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/485199 
13. van Rooijen M, Rosing J, Tans G. The association between APC resistance and the risk of VTE in women using oral contraceptives. *Obstet Gynecol Clin North Am*. 2007;34(3):611-623. https://core.ac.uk/download/pdf/70339445.pdf 
14. Cushman M, Tsai AW, White RH, et al. American Society of Hematology 2023 guidelines for management of venous thromboembolism: thrombophilia testing. *Blood Adv*. 2023;7(22):7101-7151. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37195076/ 
15. Douxfils J, Samama MM, Mahan L, et al. Cost-effective screening strategy to prevent venous thromboembolism in oral contraceptive users using the normalized APC sensitivity ratio (nAPCsr) assay. *Front Endocrinol*. 2025;16:1559162. https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2025.1559162/full