Оценка овариального резерва: АМГ и типичные ошибки интерпретации результатов

Оценка овариального резерва: АМГ и типичные ошибки интерпретации результатов

Антимюллеров гормон (АМГ) за последние два десятилетия стал одним из ключевых биомаркеров для оценки функционального овариального резерва и планирования лечение бесплодие , особенно в программах вспомогательных репродуктивных технологий . Сывороточный уровень АМГ отображает количество малых растущих фолликулов и коррелирует с количеством овариальных фолликулов , доступных для стимуляции , но не являющихся прямым показателем качества ооцитов или вероятности рождение живой ребенка .

Физиология и клиническое значение АМГ

АМГ продуцируется гранулезными клетками преантральных и малых антральных фолликулов , его секреция минимально зависит от уровня гонадотропинов и потому относительно стабильно течение менструального цикла.

В отличие от ФСГ, концентрация АМГ снижается задолго до клинических проявлений овариальной недостаточности , что делает его чувствительным маркером уменьшения овариального резерва. Однако сам по себе не является надежным тестом для прогнозирования времени наступления менопаузы или будущей фертильности .

Международные рекомендации ( ASRM , ESHRE , ACOG ) рассматривают АМГ вместе с подсчетом антральных фолликулов как наиболее информативные тесты для прогнозирования ответы на контролируемую овариальную стимуляцию , но подчеркивают ограниченное способность АМГ прогнозировать естественную фертильность или вероятность беременности .

Интерпретация уровня АМГ и границы « нормальных » значений

Уровень АМГ снижается с возрастом и для клинической интерпретации важно использовать возрастные референтные значение и учитывать тест-систему, в которой выполнено исследование .

Систематические обзоры и указания по овариальному резерву предлагают ориентировочные возрастные пороговые значение , что отвечают нижний границы нормы для функционального овариального резерва. Однако универсального порога "нормального АМГ" для всех женщин не существует

Низкие значение АМГ ( приблизительно <0,5–1 нг /мл, в зависимости от от методики и возраста ) ассоциируются со пониженной количеством фолликулов , риском слабой ответы на стимуляцию и возможным ранним истощением овариального резерва, но не должны самостоятельно использоваться для отказа в лечении или как абсолютный прогноз невозможности беременности .

АМГ как тест овариального резерва: польза и ограничение

Ведущие международные общества ( ASRM , ACOG , ESHRE , NICE ) подчеркивают , что основная доказательная ниша АМГ - прогнозирование количества полученных ооцитов при стимуляции и индивидуализации доз гонадотропинов .

У женщин с бесплодием измерение АМГ вместе с AFC и базальным ФСГ позволяет планировать оптимальную стратегию вспомогательных репродуктивных технологий , оценить риск овариальной гиперстимуляции и низкой​ ответы .

В то же время , для женщин без диагноза бесплодие рутинное тестирование АМГ для оценки фертильности или прогноза времени до менопаузы не рекомендовано , поскольку точность таких прогнозов ограниченная , а психосоциальные риски ( тревога , ложное ощущение безопасности или безнадежности ) могут преобладать потенциальную польза .

Влияние оральных контрацептивов на уровень АМГ и риск ложноотрицательных результатов

Большинство исследований и систематических обзоров показывают , что длительное применение комбинированных гормональных контрацептивов (особенно более 6–12 месяцев ) ассоциируется со снижением сывороточного АМГ на 15–40% по сравнению с женщинами , которые не применяют контрацепцию .

Механизм связан с угнетением фолликулогенеза и уменьшением количества малых антральных фолликулов , что временно снижает продукцию АМГ.

При кратковременном использовании ( несколько циклов ) изменения АМГ могут быть минимальными , тогда как при длительном - более выраженными ; в большинстве исследований описано восстановление уровня АМГ в течение 2-6 месяцев после отмены контрацептива, что свидетельствует об обратимом характере изменений .

Итак , забор крови на АМГ во время активного приема оральных контрацептивов может привести к ложноотрицательной оценки овариального резерва, особенно у молодых женщин и экспертные рекомендации советуют выполнять исследование не раньше чем через 2 месяца после отмены гормональной контрацепции .

Высокий АМГ при ПМОС (СПКЯ): когда показатель можно неправильно интерпретировать

ПМОС характеризуется увеличением количества преантральных и малых антральных фолликулов , что сопровождается повышенной продукцией АМГ.

В большинстве исследований АМГ у женщин с ПМОС в 2–3 раза превышает уровень контрольной группы того же возраста и может достигать высоких значений даже при отсутствии выраженной клинической гиперандрогении .

Это создает риск ложноположительной интерпретации : высокий АМГ воспринимается как избыточный или очень благоприятный  овариальный резерв, хотя фактически отображает дисрегуляцию фолликулогенеза , а не гарантированный запас качественных ооцитов .

Современные обзоры отмечают , что АМГ может быть полезным дополнительным маркером при диагностике ПМОС ( учитывая корреляцию с количеством антральных фолликулов), но не должен использоваться как единственный критерий диагноза или самостоятельный показатель овариального резерва.

Роль витамина D в регуляции уровня АМГ

Данные исследований свидетельствуют о наличии относительно слабой , но статистически значимой связи между концентрацией 25( OH ) D и уровнем АМГ: сезонные колебания витамина D ( высшие уровни летом , ниже зимой ) параллельно отражаются на вариациях АМГ.

У женщин с ПМОС и/ или дефицитом витамина D описано выше уровни АМГ, а также изменения фолликулогенеза , однако причинно- следственные механизмы остаются до конца не установленными .

Имеющиеся данные не позволяют рекомендовать рутинную коррекцию витамина D исключительно с целью нормализации АМГ, однако при интерпретации маркера следует учитывать возможны сезонные и метаболические факторы .

Вариабельность тест-систем АМГ и аналитические факторы

Межлабораторная и межметодическая вариабельность является одним из ключевых ограничений АМГ как универсального маркера

Исторически использовались разные ELISA - наборы ( Gen II Beckman Coulter , Immunotech , AnshLabs и т.п. ) с отличными антителами и калибраторами​​ приводило к значительным разногласий между результатами

Даже современные автоматизированные платформы демонстрируют разницу в концентрациях АМГ при параллельном тестировании одних и тех же образцов , что подтверждено клиническими исследованиями .

Описаны внутрицикловые колебания ( около 20%) и межцикловая вариабельность , а также влияние преаналитических факторов ( условия транспортировка и хранение , время центрифугирования , повторные замораживание ).

В практике это означает , что одиночное измерение АМГ у разных лабораториях или с использованием различных тест-систем может приводить может приводить к ложной клинической интерпретации результата, поэтому  желательно придерживаться повторных измерений в той самой лаборатории с той же методикой .

Клинические факторы , что могут изменять уровень АМГ и усложнять его интерпретацию

Ложноположительные ситуации : молодежи женщины с ПМОС, ожирением или длительным дефицитом витамина D могут мать очень высокий АМГ, что формирует у пациентки и иногда врача ошибочное ощущение избыточного резерва.

На самом деле это отражает дисбаланс растущих фолликулов и не гарантирует отсутствие проблем с овуляцией или метаболическими рисками беременности .

Ложноотрицательные ситуации : женщины , которые длительное время принимали комбинированные оральные контрацептивы или другие гормональные контрацептивы , могут мать временно занижен АМГ, особенно если забор крови выполнено на фоне активной терапии . что может привести к ложноотрицательной оценки овариального резерва.

Низкий АМГ также возможен после овариальных операций ( кискетомия эндометриом ), химиотерапии или лучевой терапии ; в таких случаях повторное измерение через несколько месяцев , оценка AFC и анамнестических факторов являются критически важными во избежание ложного прогноза - уже исчерпан резерв.

Практические рекомендации для врачей

• Всегда интерпретируйте АМГ в контексте возраста , клинического статуса, анамнеза и ультразвукового исследования ( AFC ), а не как изолированный показатель .
• При планировании оценки овариального резерва у пациенток , которые получают гормональные контрацептивы , по возможности рекомендовано отменить препарат не менее чем за 2 месяца до теста.
• У пациенток с ПМОС (СПКЯ) и высоким АМГ следует избегать формулировка избыточный резерв как гарантии фертильности , объясняя , что показатель отображает количество фолликулов , а не их качество .
• Учитывайте возможную сезонную вариабельность , уровень витамина D , ИМТ и метаболический статус при интерпретации АМГ, особенно у пограничных значениях .
• Для динамического наблюдение используйте одну и ту же лабораторию и тест-систему, особенно при принятии решений относительно программ вспомогательных репродуктивных технологий .
• Не применяйте АМГ как рутинный скрининг фертильности в общей популяции женщин без бесплодия .​ отмечайте возрастные​ рекомендациях относительно планирование беременности и общих факторах репродуктивного здоровья .

Список литературы

1. Deadmond A. Ovarian Reserve Testing. Endotext. NCBI Bookshelf, 2022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279058/ 

2. Tal R. Ovarian reserve testing: a user’s guide. Am J Obstet Gynecol. 2017. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28235465/ 

3. ACOG Committee Opinion No. 773. The Use of Antimüllerian Hormone in Women Not Seeking Fertility Care. Obstet Gynecol. 2019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30913198/ 

4. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Testing and interpreting measures of ovarian reserve. Fertil Steril. 2020. https://www.asrm.org/practice-guidance/practice-committee-documents/testing-and-interpreting-measures-of-ovarian-reserve-a-committee-opinion-2020/ 

5. Iliodromiti S et al. Investigating the Clinical Utility of the Anti-Mullerian Hormone. Int J Mol Sci. 2022. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8947835/ 

6. Bentzen JG et al. Systematic review of the association between modifiable lifestyle factors and AMH. Hum Reprod Update. 2024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38402486/ 

7. Dólleman M et al. Assessment of Circulating Anti-Müllerian Hormone in Women Using Hormonal Contraception: A Systematic Review. J Clin Endocrinol Metab. 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31314652/ 

8. Pigny P, Dumont A, Dewailly D. Anti-Müllerian Hormone in Pathogenesis, Diagnostic and Treatment of PCOS. Int J Mol Sci. 2021. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8619458/