Оцінка оваріального резерву: АМГ та типові помилки інтерпретації результатів

Оцінка оваріального резерву: АМГ та типові помилки інтерпретації результатів

Антимюллерів гормон (АМГ) за останні два десятиліття став одним із ключових біомаркерів для оцінки функціонального оваріального резерву та планування лікування безпліддя, особливо в програмах допоміжних репродуктивних технологій. Сироватковий рівень АМГ відображає кількість малих ростучих фолікулів і корелює з кількістю оваріальних фолікулів, доступних для стимуляції, але не є прямим показником якості ооцитів чи ймовірності народження живої дитини.

Фізіологія та клінічне значення АМГ

АМГ продукується гранульозними клітинами преантральних та малих антральних фолікулів, його секреція мінімально залежить від рівня гонадотропінів і тому відносно стабільна протягом менструального циклу.

На відміну від ФСГ, концентрація АМГ знижується задовго до клінічних проявів оваріальної недостатності, що робить його чутливим маркером зменшення оваріального резерву. Однак сам по собі не є надійним тестом для прогнозування часу настання менопаузи або майбутньої фертильності.

Міжнародні рекомендації (ASRM, ESHRE, ACOG) розглядають АМГ разом з підрахунком антральних фолікулів як найбільш інформативні тести для прогнозування відповіді на контрольовану оваріальну стимуляцію, але підкреслюють обмежену здатність АМГ прогнозувати природну фертильність чи вірогідність вагітності.

Інтерпретація рівня АМГ та межі «нормальних» значень

Рівень АМГ знижується з віком, і для клінічної інтерпретації важливо використовувати вікові референтні значення та враховувати тест-систему, в якій виконано дослідження. 

Систематичні огляди та настанови з оваріального резерву пропонують орієнтовні вікові порогові значення, що відповідають нижній межі норми для функціонального оваріального резерву. Однак універсального порогу “нормального АМГ” для всіх жінок не існує

Низькі значення АМГ (приблизно <0,5–1 нг/мл, залежно від методики та віку) асоціюються зі зниженою кількістю фолікулів, ризиком слабкої відповіді на стимуляцію та можливим раннім виснаженням оваріального резерву, але не повинні самостійно використовуватися для відмови у лікуванні або як абсолютний прогноз неможливості вагітності.

АМГ як тест оваріального резерву: користь і обмеження

Провідні міжнародні товариства (ASRM, ACOG, ESHRE, NICE) підкреслюють, що основна доказова ніша АМГ - прогнозування кількості отриманих ооцитів при стимуляції та індивідуалізація доз гонадотропінів.

У жінок з безпліддям вимірювання АМГ разом з AFC та базальним ФСГ дозволяє планувати оптимальну стратегію допоміжних репродуктивних технологій, оцінити ризик оваріальної гіперстимуляції та низької відповіді.

Водночас, для жінок без діагнозу безпліддя рутинне тестування АМГ для оцінки фертильності або прогнозу часу до менопаузи не рекомендоване, оскільки точність таких прогнозів обмежена, а психосоціальні ризики (тривога, хибне відчуття безпеки чи безнадійності) можуть переважати потенційну користь.

Вплив оральних контрацептивів на рівень АМГ та ризик хибнонегативних результатів

Більшість досліджень та систематичних оглядів показують, що тривале застосування комбінованих гормональних контрацептивів (особливо понад 6–12 місяців) асоціюється зі зниженням сироваткового АМГ на 15–40% порівняно з жінками, які не застосовують контрацепцію.

Механізм пов’язаний з пригніченням фолікулогенезу та зменшенням кількості малих антральних фолікулів, що тимчасово знижує продукцію АМГ.

При короткотривалому використанні (кілька циклів) зміни АМГ можуть бути мінімальними, тоді як при довготривалому - більш вираженими; у більшості досліджень описано відновлення рівня АМГ протягом 2–6 місяців після відміни контрацептиву, що свідчить про оборотний характер змін.

Отже, забір крові на АМГ під час активного прийому оральних контрацептивів може призвести до хибнонегативної оцінки оваріального резерву, особливо у молодих жінок, і експертні рекомендації радять виконувати дослідження не раніше ніж через 2 місяці після відміни гормональної контрацепції.

Високий АМГ при ПМОС (СПКЯ): коли показник можна неправильно інтерпретувати

ПМОС  характеризується збільшенням кількості преантральних та малих антральних фолікулів, що супроводжується підвищеною продукцією АМГ.

У більшості досліджень АМГ у жінок із ПМОС  на 2–3 рази перевищує рівень контрольної групи того ж віку та може досягати високих значень навіть при відсутності вираженої клінічної гіперандрогенії.

Це створює ризик хибнопозитивної інтерпретації: високий АМГ сприймається як надлишковий або дуже сприятливий  оваріальний резерв, хоча фактично відображає дисрегуляцію фолікулогенезу, а не гарантований запас якісних ооцитів.

Сучасні огляди наголошують, що АМГ може бути корисним додатковим маркером при діагностиці ПМОС  (з огляду на кореляцію з кількістю антральних фолікулів), але не повинен використовуватися як єдиний критерій діагнозу або самостійний показник оваріального резерву.

Роль вітаміну D в регуляції рівня АМГ

Дані досліджень свідчать про наявність відносно слабкого, але статистично значимого зв’язку між концентрацією 25(OH)D і рівнем АМГ: сезонні коливання вітаміну D (вищі рівні влітку, нижчі взимку) паралельно відбиваються на варіаціях АМГ.

У жінок з ПМОС та/або дефіцитом вітаміну D описано вищі рівні АМГ, а також зміни фолікулогенезу, однак причинно-наслідкові механізми залишаються до кінця не встановленими.

Наявні дані не дозволяють рекомендувати рутинну корекцію вітаміну D виключно з метою нормалізації АМГ, проте при інтерпретації маркера варто враховувати можливі сезонні та метаболічні фактори.

Варіабельність тест-систем АМГ та аналітичні чинники

Міжлабораторна та міжметодична варіабельність є одним із ключових обмежень АМГ як універсального маркера.

Історично використовувалися різні ELISA-набори (Gen II Beckman Coulter, Immunotech, AnshLabs тощо) з відмінними антитілами та калібраторами, що призводило до значних розбіжностей між результатами.

Навіть сучасні автоматизовані платформи демонструють різницю у концентраціях АМГ при паралельному тестуванні одних і тих самих зразків, що підтверджено клінічними дослідженнями. 

Описані внутрішньоциклові коливання (близько 20%) та міжциклова варіабельність, а також вплив преаналітичних факторів (умови транспортування та зберігання, час центрифугування, повторні заморожування).

У практиці це означає, що поодиноке вимірювання АМГ у різних лабораторіях або з використанням різних тест-систем може призводити може призводити до хибної клінічної інтерпретації результату,  тому  бажано дотримуватися повторних вимірювань у тій самій лабораторії з тією самою методикою.

Клінічні фактори, що можуть змінювати рівень АМГ та ускладнювати його інтерпретацію

Хибнопозитивні ситуації: молоді жінки із ПМОС, ожирінням або тривалим дефіцитом вітаміну D можуть мати дуже високий АМГ, що формує у пацієнтки та інколи лікаря хибне відчуття надлишкового резерву.

Насправді це відображає дисбаланс ростучих фолікулів і не гарантує відсутність проблем із овуляцією чи метаболічними ризиками вагітності.

Хибнонегативні ситуації: жінки, які тривалий час приймали комбіновані оральні контрацептиви або інші гормональні контрацептиви, можуть мати тимчасово занижений АМГ, особливо якщо забір крові виконано на фоні активної терапії. що може призвести до хибнонегативної оцінки оваріального резерву.

Низький АМГ також можливий після оваріальних операцій (кістектомія ендометріом), хіміотерапії чи променевої терапії; у таких випадках повторне вимірювання через кілька місяців, оцінка AFC та анамнестичних факторів є критично важливими для уникнення хибного прогнозу - вже вичерпаний резерв.

Практичні рекомендації для лікарів

• Завжди інтерпретуйте АМГ у контексті віку, клінічного статусу, анамнезу та ультразвукового дослідження (AFC), а не як ізольований показник.
• При плануванні оцінки оваріального резерву у пацієнток, які отримують гормональні контрацептиви, за можливості рекомендовано відмінити препарат щонайменше за 2 місяці до тесту.
• У пацієнток із ПМОС (СПКЯ) та високим АМГ слід уникати формулювання надлишковий резерв як гарантії фертильності, пояснюючи, що показник відображає кількість фолікулів, а не їх якість.
• Враховуйте можливу сезонну варіабельність, рівень вітаміну D, ІМТ та метаболічний статус при інтерпретації АМГ, особливо у прикордонних значеннях.
• Для динамічного спостереження використовуйте одну й ту саму лабораторію та тест-систему, особливо при прийнятті рішень щодо програм допоміжних репродуктивних технологій.
• Не застосовуйте АМГ як рутинний скринінг фертильності у загальній популяції жінок без безпліддя, натомість наголошуйте на вікових рекомендаціях щодо планування вагітності та загальних факторах репродуктивного здоров’я.

Список літератури

1. Deadmond A. Ovarian Reserve Testing. Endotext. NCBI Bookshelf, 2022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279058/ 

2. Tal R. Ovarian reserve testing: a user’s guide. Am J Obstet Gynecol. 2017. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28235465/ 

3. ACOG Committee Opinion No. 773. The Use of Antimüllerian Hormone in Women Not Seeking Fertility Care. Obstet Gynecol. 2019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30913198/ 

4. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Testing and interpreting measures of ovarian reserve. Fertil Steril. 2020. https://www.asrm.org/practice-guidance/practice-committee-documents/testing-and-interpreting-measures-of-ovarian-reserve-a-committee-opinion-2020/ 

5. Iliodromiti S et al. Investigating the Clinical Utility of the Anti-Mullerian Hormone. Int J Mol Sci. 2022. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8947835/ 

6. Bentzen JG et al. Systematic review of the association between modifiable lifestyle factors and AMH. Hum Reprod Update. 2024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38402486/ 

7. Dólleman M et al. Assessment of Circulating Anti-Müllerian Hormone in Women Using Hormonal Contraception: A Systematic Review. J Clin Endocrinol Metab. 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31314652/ 

8. Pigny P, Dumont A, Dewailly D. Anti-Müllerian Hormone in Pathogenesis, Diagnostic and Treatment of PCOS. Int J Mol Sci. 2021. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8619458/