Вагітність як стан фізіологічної гіперкоагуляції

Вагітність як стан фізіологічної гіперкоагуляції: що і коли контролювати?

Вагітність супроводжується глибокими змінами в системі гемостазу, що еволюційно спрямовані на мінімізацію крововтрати під час пологів. Однак цей стан фізіологічної гіперкоагуляції створює діагностичний виклик для клініциста: як своєчасно диференціювати адаптивні зміни від патологічного тромбоутворення? У статті розглянуто патофізіологію гемостазу вагітних, обмеження стандартних коагулологічних тестів (зокрема D-димеру) та клінічну цінність розчинних фібрин-мономерів (РФМ) як маркера ранньої активації системи згортання.

1. Патофізіологія гемостазу при вагітності: межа норми

Вагітність характеризується станом набутої гіперкоагуляції, що забезпечує гемостаз у плацентарному ложі. Починаючи з I триместру, спостерігається прогресуюча перебудова коагуляційного каскаду:

1.  Підвищення прокоагулянтного потенціалу:

    - Зростання концентрації фібриногену (фактор I) на 50–100% (до 4–6 г/л у III триместрі).

    -   Підвищення активності факторів згортання VII, VIII, X та фактора Віллебранда.

2.  Зниження активності природних антикоагулянтів:

    -   Набута резистентність до активованого протеїну C.

    -   Зниження рівня вільного протеїну S (через зв’язування з C4b-зв’язуючим білком).

3.  Пригнічення фібринолізу:

    -   Підвищення рівня інгібіторів активатора плазміногену (PAI-1 та PAI-2, що продукується плацентою).

Клінічне значення: Зазначені зміни є фізіологічними. Проте на тлі додаткових факторів ризику (спадкові тромбофілії, інфекційні процеси, прееклампсія, багатоплідна вагітність, застосування допоміжних репродуктивних технологій) адаптивна гіперкоагуляція може трансформуватися у патологічне тромбоутворення.

2. Діагностичні обмеження стандартних алгоритмів

Традиційні скринінгові тести (ПЧ, АЧТЧ) розроблені для виявлення гіпокоагуляції та є малочутливими до гіперкоагуляційних станів. Найбільш поширеною помилкою є некритична інтерпретація рівня D-димеру.

Проблема специфічності D-димеру

D-димер є продуктом деградації фібрину. Його рівень поступово зростає протягом фізіологічної вагітності через постійний лізис фібрину в матково-плацентарному руслі.

• Діагностична сліпота: Підвищення D-димеру спостерігається у більшості здорових вагітних у III триместрі, що нівелює його прогностичну цінність (низька специфічність).
• Ризик гіпердіагностики: Використання референсних значень для невагітних призводить до хибнопозитивних висновків та необґрунтованого призначення антикоагулянтів.

3. Сучасне лабораторне рішення: розчинні фібрин-мономери (РФМ)

Для точної оцінки ризику необхідний маркер, що відображає не «наслідок» (розпад тромбу), а «процес» (активне тромбоутворення). Таким маркером є розчинні фібрин-мономери.

Механізм та переваги

РФМ - це проміжні продукти перетворення фібриногену на фібрин під дією тромбіну. Їх поява у кровотоці свідчить про те, що генерація тромбіну перевищила інгібуючий потенціал антитромбіну, але сформований фібрин ще знаходиться у розчинному стані (претромботична фаза).

Переваги РФМ над D-димером:

1.  Випереджальна діагностика: РФМ з’являються на етапі ферментативної активації згортання, задовго до формування стабільного тромбу та його лізису (коли підвищується D-димер).

2.  Незалежність від фізіологічного фібринолізу:Рівень РФМ не корелює з процесами ремоделювання судин плаценти, тому залишається стабільним при неускладненій вагітності.

3.  Висока специфічність: Підвищення рівня РФМ чітко корелює з ризиком тромботичних ускладнень та ДВЗ-синдрому.

Примітка: Сучасні імунотурбідиметричні методи (наприклад, на платформах Stago) дозволяють кількісно визначати РФМ в автоматичному режимі, що робить тест стандартизованим та доступним.

4. Сnратегія моніторингу: що і коли контролювати?

I. Прегравідарний етап та I триместр

- Мета: Оцінка базового ризику.

- Маркери:

• Скринінг на АФС та спадкові тромбофілії (лише за наявності обтяженого анамнезу).
• РФМ та D-димер - як базові значення для подальшого моніторингу динаміки у групі високого ризику.

II. II–III триместри

- Мета: Виявлення переходу фізіологічної гіперкоагуляції в патологічну.

- Маркери:

• РФМ (Основний маркер):  Підвищення свідчить про активність тромбоутворення та високий ризик тромбозу.
• D-димер (Додатковий маркер): Інформативний лише за умови різкого зростання у динаміці порівняно з індивідуальною базою пацієнтки.
• Антитромбін III:  Зниження активності є критичним маркером виснаження антикоагулянтної системи (ризик прееклампсії, HELLP-синдрому).

III. При розвитку ускладнень (Прееклампсія, ЗРП, загроза переривання)

У цих станах контроль маркерів активації гемостазу (РФМ, комплекси тромбін-антитромбін) є обов’язковим для своєчасного виявлення підгострого ДВЗ-синдрому.

5. Висновки

1.  Вагітність - це стан балансу між гемостазом та фібринолізом, зсунутий у бік гіперкоагуляції.

2.  Ізольоване визначення D-димеру без урахування терміну вагітності та клінічної картини має обмежену діагностичну цінність.

3.  Впровадження у практику тесту на розчинні фібрин-мономери дозволяє проводити специфічну диференційну діагностику між нормою та патологією.

4.  Стратегія ведення пацієнтки повинна базуватися не на корекції лабораторних показників ("лікуванні аналізів"), а на оцінці реального тромбогенного ризику, де РФМ виступає індикатором ранньої небезпеки.

Використані джерела:

1. Brenner B. Haemostatic changes in pregnancy. Thrombosis Research. 2004;114(5-6):409-14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15507271/
2. Szlachetka A, et al. Reference Values of D-Dimers and Fibrinogen in the Course of Physiological Pregnancy and with High-Risk Factors. Journal of Clinical Medicine. 2020;9(6):1759. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32596295/
3. García IG, et al. D-dimer during pregnancy: establishing trimester-specific reference intervals. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation. 2018;78(6):439-442. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29975107/
4. Grossman KB, et al. Maternal and pregnancy characteristics affect plasma fibrin monomer and D-dimer during early pregnancy. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2016;215(4):466.e1-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27179442/
5. Iwamoto T, et al. Fibrin monomer complex as a potential thrombosis marker related to VTE risk in pregnancy. Annals of Clinical Biochemistry. 2023;60(4). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36792940/
6. Akolekar R, et al. Establishment of reference ranges for plasma soluble fibrin monomer complexes in pregnancy. Fetal Diagnosis and Therapy. 2017. https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/pt/wpr-1019935
7. Diagnostica Stago. Fibrin Monomers: The earliest marker of fibrin formation. Scientific Support Documents. https://www.stago.fr/media/156/
8. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium: Reducing the Risk (Green-top Guideline No. 37a). 2015. https://www.rcog.org.uk/media/qejfhcaj/gtg-37a.pdf