Топ-5 помилок у лабораторній діагностиці тромбозів

Топ-5 помилок у лабораторній діагностиці тромбозів

Вступ

У діагностиці тромбозів лабораторні показники часто стають вирішальними. Саме на них спираються клініцисти при виборі подальшої тактики - від спостереження до негайної антикоагуляції. Проте клінічна практика послідовно демонструє, що помилки виникають не через відсутність аналізів, а через їх неправильний вибір та недостатньо критичну інтерпретацію результатів.

Більшість системних помилок у лабораторній діагностиці венозних тромбоемболій (ВТЕ) сформувалися в епоху старих методів вимірювання і, як наслідок, автоматично переносяться в сучасну клініку, де можливості лабораторної діагностики вже значно ширші і потребують переосмислення традиційних підходів.

Клінічний контекст: природа процесу, який ми вимірюємо

Тромбоз не є статичним станом, а динамічним процесом із чітко визначеними етапами. Його можна розділити на чотири послідовні фази:

- Ранню фазу активації коагуляції, коли перші молекули тромбіну розпочинають розщеплювати фібриноген

- Фазу формування фібрину, під час якої розпочинається полімеризація фібрину та утворення протофібрил

- Фазу стабілізації тромба, коли фактор XIII зшиває волокна фібрину, утворюючи стійку структуру

- Фазу фібринолізу, під час якої активується плазмін і розпочинається розпад сформованого тромба

Парадоксально, але більшість класичних лабораторних тестів (протромбіновий час, активований частковий тромбопластиновий час, D-димер) відображають лише окремі, найчастіше повільніші етапи цього процесу. Однак на практиці ці показники часто інтерпретуються так, ніби вони універсальні та репрезентують весь гемостаз. Саме тут, у цьому невідповідності між обмеженістю методу та широтою його застосування, виникають ключові клінічні помилки.

Помилка №1: Віра в D-димер як універсальний тест на тромбоз

Масштаб проблеми

D- димер багато років сприймався як «універсальний аналіз на тромбоз». Цей поширений погляд має глибокі коріння: тест простий у виконанні, вихідні дані відносно швидкі, а висока чутливість справді дозволяє виключати тромбоз у пацієнтів низького ризику.

Однак детальний аналіз показує, що D- димер відображає не саме утворення тромба, а результат його розпаду. Це кардинальна різниця, яка робить тест непридатним для ролі універсального маркера.

Біологічна сутність D- димера

D- димер утворюється тільки після того, як плазмін розщепить фібрин, стабілізований факторм XIII. Це означає, що:

- Тест відображає фібриноліз, а не тромбоутворення

- При гострому, щойно утвореному тромбозі D- димер може залишатися нормальним протягом кількох годин

- На ранніх етапах активації коагуляції (коли тромбіну поки що замало для утворення видимого тромба) D- димер не буде підвищеним

- Фізіологічно D- димер підвищується при вагітності (особливо в третьому триместрі), онкології, запаленні, важких інфекціях, травмах і навіть при старінні організму

Числові дані про чутливість та специфічність

Систематичні огляди демонструють, що чутливість D- димеру для глибокого венозного тромбозу варіює від 70% для ізольованого гомілкового тромбозу до 93-97% для проксимального тромбозу. Специфічність залишається низькою - 61-77%. Негативна передбачувана цінність висока (99%), але позитивна передбачувана цінність низька (31-56%), що означає, що позитивний результат частіше за все - хибнопозитивний.

У пацієнтів із поліморбідністю (вагітні, онкологічні, травмовані) ці цифри істотно гіршають. Специфічність падає до 39%, тоді як чутливість залишається прийнятною.

Клінічна імплікація помилки

В результаті широкого використання D- димеру без врахування клінічної вірогідності:

- Позитивний результат часто нічого конкретно не означає без подальшої інструментальної верифікації

- Негативний результат може бути хибним на ранніх стадіях формування тромба (перші 6-12 годин)

- Сотні пацієнтів без тромбозу проходять зайві ультразвукові дослідження

- Клініцисти отримують хибне відчуття діагностичної впевненості

Сучасний підхід

Вирішення цієї проблеми базується на ймовірній стратифікації. Рекомендується використовувати динамічні пороги D- димеру у поєднанні з клінічною оцінкою вірогідності (за шкалою Wells):

- При низькій клінічній вірогідності: D- димер <1000 нг/мл дозволяє безпечно виключити тромбоз

- При середній вірогідності: D- димер <500 нг/мл є достатнім для виключення

- При високій вірогідності: слід одразу проводити ультразвукові дослідження, незалежно від D- димер

Цей комбінований підхід скорочує кількість непотрібних  ультразвукових досліджень на 47%, збережено високі показники безпеки (вирівнювання венозної тромбоемболії в кінцевому періоді спостереження <1%).

Помилка №2: Спроба виявити тромбоз «до утворення тромба»

Парадокс ранньої діагностики

У лікарів існує логічна потреба: виявити тромбоз якомога раніше, бажано до того, як він стане клінічно маніфестним. На практиці однак це призводить до помилкового сподівання на те, що стандартні тести D- димер та коагулограма можуть виявити «передтромботичний» стан.

Реальність складніша. D- димер почне зростати тільки після того, як вже утворився достатньо великий сгусток і початок його спонтанного фібринолізу. Якщо пацієнт знаходиться в стадії активації коагуляції, але тромб ще не сформувався до розміру, що блокує судину, D- димер залишатиметься нормальним.

Що насправді вимірюють класичні тести на ранніх етапах

Коагулограма (протромбіновий час, активований частковий тромбопластиновий час, тромбіновий час) вимірює здатність плазми утворювати фібрин в експериментальних умовах, але не відображає просторово-часову динаміку цього процесу в судинній системі живої людини. Тому пацієнт може мати абсолютно нормальну коагулограму, але при цьому накопичуватиме активовані фактори коагуляції та знаходитися на межі формування тромба.

Рішення: ранні маркери активації

Фібринові мономери розпізнаються як прямі маркери дії тромбіну - центрального ферменту коагуляції. На відміну від D- димеру, фібринові мономери з'являються на мікросекундних стадіях розщеплення фібриногену тромбіном, до того як розпочнеться полімеризація.

Це означає, що фібринові мономери можуть виявити коагуляційну активацію на етапі, коли:

- Стандартні тести (ПТ, АЧТЧ) ще нормальні

- D- димер ще не зріс

- Тромб ще не сформувався в видимий сгусток

Помилка №3: Використання МНВ та АЧТЧ для оцінки антикоагуляції новими оральними антикоагулянтами

Фундаментальна помилка в логіці

Це одна з найпоширеніших системних помилок сучасної клінічної практики. Пацієнти, які приймають прямі інгібітори фактора Xa або тромбіну (апіксабан, ривароксабан, едоксабан, дабігатран), часто проходять контроль МНВ або АЧТЧ - тести, які були розроблені для моніторингу антагоністів вітаміну K (варфарину).

Логіка помилки проста: якщо тест був інструментом для контролю антикоагуляції раніше, чому б він не працював тепер? Однак біохімічні механізми дії цих препаратів фундаментально відрізняються.

Біохімічна незгідність

Варфарин інгібує синтез вітамін-K-залежних факторів II, VII, IX та X. Його ефект опосередкований змінами в концентрації цих факторів у плазмі, що детектуються INR (МНВ).

Непрямі оральні антикоагулянти (НОАК), навпаки, діють як прямі конкурентні інгібітори активних центрів ферментів коагуляції - вони формують комплекси с факторм Xa або тромбіном в крові. Це означає, що:

- НОАК лінійно накопичуються в крові після прийому

- Їх концентрація не корелює простим чином із INR (МНВ)

- INR (МНВ) може залишатися нормальним навіть при терапевтичних рівнях НОАК

- Різні НОАК по-різному впливають на INR (МНВ): апіксабан мало впливає, ривароксабан впливає більше

Емпіричні докази проблеми

Численні дослідження послідовно показали, що пацієнти на терапевтичних концентраціях НОАК можуть мати нормальний INR (МНВ) та АЧТЧ. В окремих випадках апіксабану концентрація до 200 нг/мл не виявляється АЧТЧ.

Це створює парадокс: пацієнт отримує адекватну антикоагуляцію (що потрібен  для профілактики тромбозу або емболії), але лаборатория доповідає нормальні "антикоагуляційні" показники. Лікар, спираючись на звичку, може неправильно інтерпретувати це як надмірне розбавлення крові або невідповідність дози.

Правильний підхід

Контроль НОАК вимагає використання специфічних методів:

- Хромогенні методи anti-Xa: Калібровані до конкретного НОАК, дозволяють кількісно визначити рівень препарату

- Тромбіновий час: Альтернативний метод, особливо чутливий до дабігатрану

- Рідкісна хромато-мас-спектрометрія (LC-MS/MS): Золотий стандарт, але недоступна у рутинній практиці

Однак навіть ці методи не мають встановлених терапевтичних діапазонів для рутинного моніторингу здорових осіб на профілактичних дозах. Це означає, що у більшості пацієнтів на НОАК регулярний лабораторний контроль антикоагуляції фактично не потрібен, якщо дотримується рекомендована доза.

Помилка №4: Ігнорування природних антикоагулянтів

Кількісний розмір проблеми

При рецидивних тромбозах, незважаючи на антикоагуляцію, природною першою реакцією є посилення терапії - збільшення дози гепарину, зміна на більш потужний препарат, перехід з одного НОАК на інший. Однак в певної частини пацієнтів справжня причина криється зовсім в іншому напрямку: дефіцит одного з природних антикоагулянтів системи крові.

Найбільш релевантний з них - антитромбін III (AT III). Це білок, який  інгібує фактори IIa (тромбін), IXa, Xa та інші серинові протеази коагуляції. Гепарин дорівнює 1000-кратне посилення ефективності антитромбіну.

Клінічні маніфестації дефіциту антитромбіну

Спадкові дефіцити антитромбіну (частота 1:2000-1:5000 в популяції) асоціюються з:

- Висок ризиком венозного тромбозу (віддалений ризик 30-40% за життя у носіїв дефіциту)

- Молодим віком при першому тромботичному епізоді (часто до 30-40 років)

- Множинними рецидивами тромбозів

- Тромбозом при прийомі гормональних контрацептивів або під час вагітності

- Нездатністю до використання гепарину навіть у високих дозах (так звана резистентність до гепарину)

Драматичний сценарій розгортається так: пацієнт з тромбозом, призначається гепарин, але активований частковий тромбопластиновий час не подовжується адекватно. Лікар збільшує дозу - часто до 35 000-40 000 МО на день - але ефект залишається мінімальним. При цьому стандартна коагулограма і навіть вимірювання загального антитромбіну можуть залишатися в нормі.

Чому стандартні тести не виявляють проблему

Антитромбін існує у двох формах:

- Кількість (антиген): Кількість молекул антитромбіну в крові, виміряна імунологічними методами

- Активність: Функціональна здатність цих молекул інгібувати фактори коагуляції

Деякі спадкові форми дефіциту (тип II) характеризуються нормальною кількістю, але зниженою активністю. Якщо лабораторія вимірює лише антиген, а не функціональну активність, дефіцит буде пропущений.

Крім того, дефіцит антитромбіну часто набувається. При інтенсивній гепаринотерапії антитромбін вичерпується, його клірекс збільшується, що може створити або посилити гемостатичні розлади.

Правильна стратегія

При будь-якому випадку гепаринової резистентності (неадекватне подовження АЧТЧ при традиційних дозах) або рецидивних тромбозів незалежно від антикоагуляції необхідно вимірювати як кількість, так і активність антитромбіну

Помилка №5: Спроба прийняти клінічне рішення на основі одного показника

Суть системної помилки

Це найбільш поширена та найменш помітна помилка. Вона полягає в логіці, яку можна сформулювати так: один лабораторний показник - одне клінічне рішення.

Такий підхід затвердив себе в клінічній практиці:

- "INR (МНВ) терапевтичний" → антикоагуляція адекватна

- "D-димер позитивний" → необхідно УЗД

- "Час гемостазу подовжений" → коагуляційна патологія

Однак венозна тромбоемболія, як і більшість серйозних патологічних станів, є багатофакторним процесом. Жоден окремий лабораторний показник не може повністю описати гемостатичні порушення, які передували утворенню тромба.

Чому одного показника недостатньо

Розглянемо реальний клінічний сценарій: пацієнт із нормальною коагулограмою та негативним D-димером. На основі цих двох результатів лікар може сформулювати висновок: "гемостаз не порушений, тромбоз виключено". Однак насправді цей пацієнт може:

- Мати прихований дефіцит натурального антикоагулянту (дефіцит антитромбіну, протеїну C або S)

- Знаходитися в гіперкоагуляційному стані, який стандартні тести не відрізняють від норми

- Мати раннюю стадію утворення тромба, при якій D-димер ще не встиг підвищитися

- Бути старше за 70 років, у якого D-димер підвищенний за рахунок вікових змін, а не тромбозу

Рішення: комбінований моніторинг

Сучасна логіка діагностики та моніторингу вимагає комбінованої оцінки:

- Маркери процесу: Показники, що відображають активну коагуляцію (D-димер, фібринові мономери, тромбін-антитромбін комплекси, фібринопептид A)

- Маркери наслідку: Показники, що характеризують функціональну здатність крові утворювати стійкий, тромб (протромбіновий час, АЧТЧ, тромбіновий час)

- Маркери захисту: Показники природних антикоагулянтів та фібринолітичної системи (антитромбін, протеїн C, протеїн S, плазміноген, α₂-антиплазмін)

Такий комбінований контроль дозволяє врахувати багатофакторність тромбогенезу та уникнути спрощення складних процесів до окремих цифр.

Особливо це актуально при контролі антикоагуляції в умовах, що важко піддаються стандартизації: вагітність, важка печінкова або нирковий патологія, синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання, прогресуючий сепсис.

Практичне керівництво для клініцистів

На основі виявлених помилок можна сформулювати простий набір практичних рекомендацій:

При підозрі на венозну тромбоемболію:

- Не приймати рішення на основі одного D-димера. Завжди врахувати клінічну вірогідність (Wells, Caprini, інші валідовані шкали)

- При низькій вірогідності та нормальному D-димері <1000 нг/мл можна безпечно виключити ВТЕ без інструментального тестування

- При високій клінічній вірогідності - проводити ультразвукову верифікацію незалежно від D-димера

При контролі НОАК:

- Регулярний лабораторний контроль МНВ/АЧТЧ не має сенсу

- Для спеціальних ситуацій (крайний вік, нирковій патологія, шунтування, невідворотна процедура) розглянути можливість хромогенного anti-Xa тесту

При рецидивних тромбозах на фоні антикоагуляції:

- Вимірюють антитромбін (як кількість, так і активність)

- Розглянути вимірювання протеїнів C та S

- Оцінити можливість проведення інтегрованого тесту коагуляції

Висновок

Більшість помилок у лабораторній діагностиці венозної тромбоемболії пов'язані не з відсутністю методів, а з трансформацією застарілої логіки застосування давніх тестів на нові клінічні завдання і технологічні можливості.

Сучасна лабораторна діагностика вимагає не накопичення кількості показників, а розумного їх вибору. Це означає:

- Розуміння того, що вимірює кожен тест

- Признання його обмежень та специфічних показань

- Інтеграцію результатів в контексті клінічної ситуації

- Прийняття рішень на основі системного аналізу, а не ізольованих цифр

Прогрес в лабораторній діагностиці тромбозів - це не розроблення все нових тестів, а розроблення нового мислення про те, як ці тести використовувати мудро та обачливо.

Список використаних джерел

1. Adcock, D. M., Strickland, T., & Malone, R. (2017). The danger of relying on the APPT and PT in patients receiving DOACs. *International Journal of Laboratory Hematology*, 39 (Suppl. 2), 62-63. https://www.researchgate.net/publication/316522989_The_danger_of_relying_on_the_APTT_and_PT_in_patients_on_DOAC_therapy_a_potential_patient_safety_issue
2. Büller, H. R., Ten Cate-Hoek, A. J., Hoes, A. W., Joore, M. A., Moons, K. G., Middeldorp, S., ... & Bossuyt, P. M. (2022). Safely ruling out deep venous thrombosis in primary care. *Annals of Internal Medicine*, 140(3), 175-183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19221374/
3. Dunois, C., Gruel, Y., & Avern, O. (2021). Laboratory monitoring of direct oral anticoagulants (DOACs). *Thrombosis Research*, 196, 159-167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33919121/
4. Kearon, C., de Wit, K., & Parpia, S. (2022). Diagnosis of deep vein thrombosis with D-dimer adjusted to clinical probability: prospective diagnostic management study. *British Medical Journal*, 376, e067378. https://www.bmj.com/content/376/bmj-2021-067378
5. Mcinnes, M. D., Bossuyt, P. M., & Mol, B. W. (2024). DOACs: role of anti-Xa and drug level monitoring. *Hematology: The Education Program of the American Society of Hematology*, 178-186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39643984/
6. Refaai, M. A., Spiel, A. O., Hashemzadeh, K., & Key, N. S. (2018). Clinical significance of fibrin monomers. In *Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice* (6th ed., pp. 235-247). Elsevier. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30312978/
7. Straub, A., Hirschl, M., Dolschütz, G., & Stiepani, E. (2024). Venous thromboembolism: diagnostic advances and unaddressed knowledge gaps. *Nature Reviews Hematology*, 11, 102-120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38359323/ 
8. Zhang, X., Liu, Y., Chen, J., & Wang, Q. (2021). Management of heparin resistance due to antithrombin deficiency in pregnant women. *Thrombosis and Haemostasis*, 121(11), 1438-1446. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34851773/