Коли D-Dimer у вагітних перестає бути інформативним

Коли D-Dimer у вагітних перестає бути інформативним

Вступ

Визначення D-димера в сироватці крові є рутинним методом скринінгу венозної тромбоемболії в загальній популяції. Однак використання цього тесту під час вагітності часто супроводжується діагностичними труднощами: майже у всіх здорових вагітних, особливо з другого триместру, спостерігаються підвищені значення D-димера, що не відображають наявність патологічного тромбоутворення. Це переводить показник зі статусу маркера тромбозу у ранг невизначеного індикатора фізіологічних змін, які супроводжують вагітність.

Парадокс полягає в тому, що при фізіологічній гіперкоагуляції вагітності D-димер значною мірою втрачає дискримінуючу здатність - виключати ризик гострих тромбоемболічних ускладнень. Натомість, клініцист стикається з необхідністю диференціювання між очікуваним зростанням показника та ознаками дійсної активації коагуляції, що потребує розвитку альтернативних методів оцінки гемостазу.

Фізіологічні основи гіперкоагуляції при вагітності

Вагітність характеризується значними адаптаційними змінами в системі гемостазу, спрямованими на контроль крововтрати під час пологів. Це призводить до такого комплексу змін:

1. Збільшення концентрації фібриногену в плазмі крові з першого триместру з подальшим прогресуючим зростанням

2. Підвищення активності прокоагулянтів (факторів V, VII, VIII, X)

3. Активація вторинного фібринолізу в умовах підвищеного утворення фібрину

4. Поступове накопичення продуктів деградації фібрину, включаючи D-димер

Саме тому D-димер у вагітних зростає послідовно по триместрам. За даними сучасних досліджень, референтні інтервали мають наступний вигляд:

Таб 1: Триместрові референтні інтервали D-димера при фізіологічній вагітності (референтні значення можуть відрізнятися в залежності від лабораторії та виду аналізатора)

Критично важливо, що у третьому триместрі вагітності D-димер перевищує традиційний поріг 5,0 мг/л FEU майже у 99% здорових вагітних. Цей факт чітко підкреслює неспроможність стандартного порогу як діагностичного критерію.

Обмеження D-димера як маркера венозної тромбоемболії при вагітності

Проблема специфічності та чутливості

На відміну від загальної популяції, де D-димер виконує роль надійного негативного предиктора при низькій клінічній вірогідності тромбозу, при вагітності його використання розглядається більш обережно. Хоча мета-аналіз Baglin та колег продемонстрував чутливість D-димера 99,5% для виключення венозної тромбоемболії у групи вагітних з низькою/середньою передтестовою вірогідністю, специфічність методу залишається недостатньою через фізіологічне підвищення показника.

Клінічна непрактичність

Основна проблема функціонування D-димера при вагітності полягає не у технічних характеристиках тесту, а у його неспроможності відповісти на клінічно значуще питання: чи вказує підвищення показника на розвиток патологічного тромбоутворення в даній конкретній пацієнтки?

Це призводить до кількох передбачувальних наслідків:

1. Діагностична неясність: Підвищений D-димер не дозволяє відрізнити норму від патології без залучення додаткових методів візуалізації, що несе радіаційний ризик

2. Надмірна інструментальна діагностика: Потреба в ультрасонографії, КТ-ангіопульмонографії або венографії виникає частіше через хибнопозитивні результати D-димера, ніж через справжню підозру на тромбоз

3. Психологічне навантаження: Невизначений результат підвищеного D-димера підвищує тривожність вагітної без реальної зміни клінічної тактики

Клініко-лабораторна дилема: коли D-димер перестає бути інформативним

Клінічні сценарії обмеженої інформативності

На основі сучасної доказової бази D-димер не рекомендується як скринінговий маркер тромбозу у наступних ситуаціях:

1. Другий та третій триместри фізіологічної вагітності - період максимальної фізіологічної гіперкоагуляції

2. Вагітні з наслідуваними тромбофіліями - у цих осіб як D-димер, так і інші маркери коагуляції демонструють менше змін порівняно з невагітними

3. Преекламсія - стан супроводжується активацією коагуляції, але D-димер підвищується не завжди паралельно до важкості висловлення

4. Затримка внутрішньоутробного розвитку плода - пов'язана з плацентарною дисфункцією, але D-димер не відображає ці процеси з достатньою специфічністю

5. Невиношування у анамнезі - група ризику за тромбофіліями, яка потребує специфічної оцінки стану гемостазу

6. Підозра на дисемінівану внутрішньосудинну коагуляцію (ДВЗ-синдром) - в цьому стані D-димер зростає, але його величина не відповідає важкості клінічних проявів

7. Ситуації, коли клінічна картина залишається неясною при підвищеному D-димері

Сучасний лабораторний підхід: мономери фібрину як альтернатива

Біохімічна сутність та переваги

Мономери фібрину (розчинений фібринмономерний комплекс, РФМК, або soluble fibrin monomer, FM) є проміжним продуктом ранньої фази тромбоутворення. На відміну від D-димера, який виникає після деградації вже сформованого й перехресно зшитого фібрину, мономери фібрину утворюються на початковому етапі - при протеолізі фібриногену тромбіном з відокремленням фібринопептидів А та В.

Цей ключовий момент визначає основну перевагу мономерів фібрину в контексті вагітності: їх концентрація залишається відносно стабільною протягом всієї вагітності, майже не змінюючись з триместром. На противагу цьому, D-димер демонструє прогресуюче зростання, яке не може бути інтерпретоване як ознака патології.

Клінічна доцільність

Недавні дослідження (Grossman та ін., 2016; Seidel та ін., 2024) демонструють, що мономери фібрину, виміряні сучасними імунотурбідиметричними методами на автоматизованих гемостазіологічних аналізаторах, мають кілька потенційних переваг:

1. Стабільність упродовж вагітності: Референтні інтервали мають змогу залишатися виконавчими для всіх триместрів без розроблення триместрових порогів

2. Чутливість до патологічної активації: Мономери фібрину виявляють більшу динаміку при розвитку прокоагулянтних станів, зокрема ДВЗ-синдрому, ніж D-димер

3. Нижча частота хибнопозитивних результатів: Специфічність мономерів фібрину щодо виявлення патологічного тромбоутворення вища, ніж у D-димера

Більш того, в умовах тромбофілії мономери фібрину відображають справжню активність системи коагуляції з більшою чутливістю, що робить їх цінним інструментом динамічного контролю при лікуванні антитромбітичними препаратами.

Практичні рекомендації

Коли модифікувати підхід до D-димера

Консенсусні клінічні керівництва, включаючи рекомендації Європейської асоціації гемостазу та тромбозу, рекомендують обережне використання D-димера при вагітності. При обстеженні вагітної з низькою/середньою передтестовою вірогідністю венозної тромбоемболії нормальний D-димер може розглядатися як достатній для виключення гострого тромбозу. Однак якщо D-димер підвищений - це слід розглядати не як ознака тромбозу, а як сигнал потреби у додатковому клініцистом обговоренні та, можливо, залученні методу мономерів фібрину.

Інтегрований підхід до оцінки гемостазу

Сучасна парадигма оцінки венозного тромбоемболічного ризику при вагітності повинна складатися з трьох компонентів:

1. Клінічна вірогідність (на основі анамнезу, факторів ризику, симптоматики)

2. Результати D-димера (із розумінням його обмежень при вагітності)

3. Додаткові маркери гемостазу (мономери фібрину, при необхідності - фактор VIII, прокальцитонін)

Такий комплексний підхід дозволяє:

1. Уникнути необґрунтованої інструментальної діагностики за наявності ізольованого підвищення D-димера

2. Вчасно виявити справжні прокоагулянтні стани

3. Оптимізувати профілактику венозної тромбоемболії при необхідності

4. Знизити психологічне навантаження на вагітну

Висновки

D-димер при вагітності припиняє виконувати свою первинну функцію як маркера виключення венозної тромбоемболії в більшості клінічних сценаріїв. Фізіологічна гіперкоагуляція вагітності призводить до універсального підвищення показника без дискримінуючої здатності щодо патологічного тромбоутворення.

Сучасна лабораторна діагностика вимагає переходу від простої констатації факту підвищення показника до глибшого розуміння механізмів активації коагуляції. Мономери фібрину, виміряні сучасними імунотурбідиметричними методами, являють собою перспективну альтернативу, яка дозволяє більш чітко розрізнювати фізіологічні адаптації від патологічних змін.

Остаточні клінічні рішення щодо обстеження та лікування повинні ґрунтуватися не на автоматичному реагуванні на числові значення D-димера, а на комплексній оцінці клінічної ситуації та лабораторних даних. Це забезпечує оптимальну безпеку як матері, так і плода.

Використані джерела

1. Vuong ADB, Tran NH, Pham TH, Le HAM, Nguyen PN. Soluble Fibrin Monomer Complex and D-Dimer Concentrations Between Patients at Low and High Risk of Venous Thromboembolism Before Delivery According to RCOG Score Assessment: An Observational Study Among 100 Third-Trimester Vietnamese Pregnancies. J Clin Med. 2025 Feb 20;14(5):1399. doi: 10.3390/jcm14051399. PMID: 40094824; PMCID: PMC11900025.  https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11900025/

2. My, T.T.K.; Ha, H.T.; Truong, N.H.; Thiet, D.T.; Ha, N.K.; Xoay, T.D.; Olson, L.; Khanh, B.Q. Fibrin Monomer and Systemic Lupus Erythematosus Reactivation During Pregnancy: A Retrospective Study. Diseases 2025, 13, 210. https://doi.org/10.3390/diseases13070210 

3. Seidel H, Knöbl P, Ay C, et al. Establishing expectancy values for fibrin monomer in pregnancy. Thromb Haemost. 2024;124(2):178–187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38993618/ 

4. Djelmis J, Mihovilovic K, Aljinovic M, et al. D-dimer during pregnancy: establishing trimester-specific reference intervals. Thromb Res. 2018;171:92–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29975107/ 

5. Hunt BJ, Gray E, Greaves M, et al. D-dimer to rule out venous thromboembolism during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2021;19(10):2442–2453. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34161671/ 

6. Bates SM, Greer IA, Pabinger I, et al. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2008;133(6):844S–886S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18574280/ 

7. Grossman KB, Leiva-Guzman N, Connors JM, et al. Maternal and pregnancy characteristics affect plasma fibrin monomer and D-dimer levels. Am J Obstet Gynecol. 2016;215(4):466.e1–e10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27179442/

8. Baglin T, Gray E, Greaves M, et al. Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia. Br J Haematol. 2010;149(2):209–220. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20128794/ 

9. Zhang Y, Li Y, Liang Y, et al. The clinical significance of D-dimer concentrations in patients with gestational hypertensive disorders according to the severity. Clin Appl Thromb Hemost. 2017;23(7):1004–1010. https://www.semanticscholar.org/reader/a0ba20dc29f49be7634a3172d564cb304be0c829 

10. Lowe GDO. Haemostasis and thrombosis in obstetrics and gynaecology. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, eds. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2006. p. 781–800. https://reviewbooku.com/review/hemostasis-and-thrombosis-basic-principles-and-clinical-practice-4951969