Коли D-dimer у вагітних перестає бути інформативним: межі методу та роль альтернативних маркерів гемостазу

Вступ

Визначення D-dimer у сироватці/плазмі крові є звичним і доказово обґрунтованим інструментом скринінгу венозної тромбоемболії (ВТЕ) у загальній популяції. У класичних алгоритмах діагностики тромбозу глибоких вен (ТГВ) та легеневої емболії (ЛЕ) негативний D-dimer за низької або середньої передтестової ймовірності дозволяє безпечно виключити гострий тромботичний процес.

Проте під час вагітності цей підхід часто стикається з передбачуваними діагностичними труднощами. Починаючи вже з другого триместру, у більшості здорових вагітних спостерігаються підвищені значення D-dimer, які не відображають патологічного тромбоутворення. У такій ситуації показник зміщується зі статусу маркера тромбозу до «невизначеного індикатора» фізіологічних змін, що супроводжують вагітність.

Парадокс полягає в тому, що саме в період фізіологічної гіперкоагуляції вагітності D-dimer значною мірою втрачає свою дискримінуючу здатність — здатність відрізняти очікувану адаптацію від розвитку справжніх тромбоемболічних ускладнень. Це змушує клініциста шукати інші підходи: коректну інтерпретацію порогів, інтеграцію клінічної ймовірності, а в ряді випадків — використання альтернативних лабораторних маркерів, здатних точніше відображати ранню патологічну активацію коагуляції.

Фізіологічні основи гіперкоагуляції при вагітності

Вагітність — це стан керованих адаптацій системи гемостазу, спрямованих на обмеження крововтрати під час пологів та забезпечення плацентарної перфузії. Ці адаптації формують комплекс змін, які закономірно впливають на лабораторні показники:

• Підвищення концентрації фібриногену в плазмі з I триместру з подальшим прогресуючим зростанням.

• Зростання активності прокоагулянтів, насамперед факторів V, VII, VIII та X.

• Активація вторинного фібринолізу в умовах підвищеного утворення фібрину.

• Накопичення продуктів деградації фібрину, зокрема D-dimer, у міру прогресування гестації.

Саме тому D-dimer при вагітності зростає послідовно по триместрах — і це зростання є очікуваним навіть за відсутності будь-якої тромботичної події.

Триместрові референтні інтервали (орієнтовні)

Таблиця 1. Триместрові референтні інтервали D-dimer при фізіологічній вагітності (референтні межі можуть відрізнятися залежно від лабораторії, реагентів та типу аналізатора).

Критично важливо: у третьому триместрі D-dimer перевищує традиційний «невагітний» поріг у дуже високого відсотка здорових вагітних, що підкреслює неспроможність стандартних порогів як універсального діагностичного критерію.

Обмеження D-dimer як маркера ВТЕ при вагітності

Проблема специфічності при збереженій чутливості

У загальній популяції D-dimer насамперед цінний як негативний предиктор: при низькій/середній клінічній ймовірності ВТЕ негативний результат має високу негативну прогностичну цінність. У вагітних цей принцип частково зберігається: за даними доказової бази, чутливість D-dimer для виключення ВТЕ у вагітних з низькою/середньою передтестовою ймовірністю може залишатися дуже високою.

Однак головне обмеження — специфічність. Через фізіологічне підвищення показника з кожним триместром частка хибнопозитивних результатів зростає, а практична цінність позитивного D-dimer знижується.

Тобто проблема полягає не в тому, що тест «поганий» технічно, а в тому, що він перестає відповідати на ключове клінічне питання:
 чи є підвищення D-dimer ознакою патологічного тромбоутворення саме в цієї пацієнтки — чи це очікувана фізіологія?

Клінічна непрактичність ізольованого позитивного результату

Коли D-dimer підвищений у вагітної, клініцист часто стикається з передбачуваними наслідками:

• Діагностична невизначеність. Підвищений показник не дає змоги відрізнити норму від патології без додаткових методів візуалізації, а деякі з них асоційовані з променевим навантаженням.

• Надмірна інструментальна діагностика. Через високу частоту хибнопозитивних результатів зростає потреба в УЗД вен, КТ-ангіопульмонографії або венографії частіше «через лабораторію», ніж через переконливу клінічну підозру.

• Психологічне навантаження. «Незрозумілий» підвищений D-dimer підсилює тривожність вагітної, часто без реальної зміни тактики.

• Клініко-лабораторна дилема. Лікар змушений вирішувати, чи трактувати D-dimer як фактор ризику, чи як фізіологічну адаптацію — і ця межа не завжди очевидна.

Коли D-dimer у вагітних перестає бути інформативним: практичні сценарії

На основі сучасних підходів D-dimer не слід використовувати як ізольований скринінговий маркер тромбозу в ситуаціях, де фізіологічне підвищення або супутні стани «затирають» діагностичний сигнал:

• II та III триместри фізіологічної вагітності — період максимальної гестаційної гіперкоагуляції

• Вагітні зі спадковими тромбофіліями — у цих пацієнток маркери гемостазу можуть поводитися нетипово, а D-dimer не дає достатньої специфічності.

• Прееклампсія — активація коагуляції можлива, але D-dimer не завжди корелює з тяжкістю стану.

• Затримка внутрішньоутробного розвитку (ЗВУР) — плацентарна дисфункція не має прямого лабораторного «відбитку» у вигляді специфічних змін D-dimer.

• Невиношування в анамнезі — група, яка потребує більш цільової оцінки гемостазу, ніж лише D-dimer.

• Підозра на ДВЗ-синдром — D-dimer може зростати, але його рівень не завжди відображає тяжкість клінічних проявів та не є достатнім для моніторингу.

• Ситуації з неясною клінічною картиною при підвищеному D-dimer, коли тест не розв’язує діагностичного питання, а лише стимулює додаткові обстеження.
   

У цих сценаріях D-dimer часто переходить із «рішення» у «фактор шуму», якщо його оцінювати без альтернативних маркерів і без клінічного контексту.

Сучасний лабораторний підхід: мономери фібрину (РФМК) як альтернатива

Біохімічна сутність і принципова відмінність від D-dimer

Мономери фібрину (розчинний фібрин-мономерний комплекс — РФМК; soluble fibrin monomer, FM) — це продукт ранньої фази тромбоутворення.

На відміну від D-dimer, який з’являється після деградації вже сформованого та перехресно зшитого фібрину, мономери фібрину утворюються на старті коагуляційного процесу: при протеолізі фібриногену тромбіном з відщепленням фібринопептидів A та B і формуванням фібринових мономерів.

Ця біохімічна різниця визначає ключову практичну перевагу РФМК у вагітних:
 концентрація мономерів фібрину за фізіологічної вагітності залишається відносно стабільною протягом триместрів, тоді як D-dimer прогресивно зростає і втрачає специфічність.

Клінічна доцільність РФМК у вагітних

Дослідження, що оцінювали РФМК сучасними імунотурбідиметричними методами на автоматизованих гемостазіологічних аналізаторах, вказують на кілька потенційних переваг цього маркера для акушерської практики:

• Стабільність протягом вагітності. Референтні інтервали можуть залишатися придатними для різних триместрів без потреби створення триместрових порогів.

• Чутливість до патологічної активації коагуляції. РФМК демонструють більш виражену динаміку при розвитку прокоагулянтних станів (у т.ч. ДВЗ-синдрому), ніж D-dimer, який у вагітних «зайнятий» фізіологічним фоном.

• Менше хибнопозитивних результатів. Специфічність РФМК щодо патологічного тромбоутворення може бути вищою, ніж у D-dimer в умовах гестаційної гіперкоагуляції.

• Користь при тромбофілії. За наявності тромбофілічних станів РФМК здатні краще відображати реальну активність коагуляції та бути інструментом динамічного контролю при антитромботичній терапії.

Практичні рекомендації: як правильно змінювати підхід

Коли модифікувати роль D-dimer

Сучасні консенсусні підходи рекомендують обережність: при обстеженні вагітної з низькою/середньою передтестовою ймовірністю ВТЕ нормальний D-dimer може розглядатися як аргумент на користь виключення гострого тромбозу.

Однак підвищений D-dimer під час вагітності слід трактувати не як діагноз, а як сигнал до:

• повторної оцінки клінічної ймовірності;

• аналізу факторів ризику;

• обґрунтованого вибору подальшої тактики (візуалізація або додаткові маркери, зокрема РФМК).

Інтегрований підхід до оцінки гемостазу при вагітності

Сучасна парадигма оцінки венозного тромбоемболічного ризику у вагітних має включати три блоки:

1. Клінічна ймовірність (анамнез, фактори ризику, симптоматика).
    
2. D-dimer (із розумінням триместрових змін та обмежень специфічності).
    
3. Додаткові маркери гемостазу (мономери фібрину; за потреби — інші маркери активації/запалення залежно від клінічної задачі).

Такий підхід дозволяє:

• уникнути необґрунтованої інструментальної діагностики при ізольованому підвищенні D-dimer;

• своєчасно виявляти справжні прокоагулянтні стани;

• оптимізувати профілактику ВТЕ там, де це дійсно потрібно;

• зменшити психологічне навантаження на вагітну та уникнути надлишкових «тривожних» інтервенцій.

Висновки

D-dimer під час вагітності поступово втрачає свою первинну функцію як інструмент виключення ВТЕ в більшості типових клінічних сценаріїв. Фізіологічна гіперкоагуляція приводить до майже універсального підвищення показника, що суттєво знижує його дискримінуючу здатність щодо патологічного тромбоутворення.

Сучасна лабораторна діагностика потребує переходу від простої констатації факту «D-dimer підвищений» до розуміння механізмів активації коагуляції й підбору маркерів, які краще працюють у гестаційних умовах. Мономери фібрину (РФМК), виміряні сучасними імунотурбідиметричними методами, є перспективною альтернативою, здатною більш чітко розрізняти фізіологічні адаптації та патологічні зміни.

Остаточні клінічні рішення щодо обстеження та лікування мають ґрунтуватися не на автоматичній реакції на числовий рівень D-dimer, а на комплексній оцінці клінічної ситуації та лабораторних даних — із фокусом на максимальну безпеку матері та плода.

Використані джерела

1. Vuong ADB, Tran NH, Pham TH, Le HAM, Nguyen PN. Soluble Fibrin Monomer Complex and D-Dimer Concentrations Between Patients at Low and High Risk of Venous Thromboembolism Before Delivery According to RCOG Score Assessment: An Observational Study Among 100 Third-Trimester Vietnamese Pregnancies. J Clin Med. 2025 Feb 20;14(5):1399. doi: 10.3390/jcm14051399. PMID: 40094824; PMCID: PMC11900025.  https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11900025/

2. My, T.T.K.; Ha, H.T.; Truong, N.H.; Thiet, D.T.; Ha, N.K.; Xoay, T.D.; Olson, L.; Khanh, B.Q. Fibrin Monomer and Systemic Lupus Erythematosus Reactivation During Pregnancy: A Retrospective Study. Diseases 2025, 13, 210. https://doi.org/10.3390/diseases13070210 

3. Seidel H, Knöbl P, Ay C, et al. Establishing expectancy values for fibrin monomer in pregnancy. Thromb Haemost. 2024;124(2):178–187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38993618/ 

4. Djelmis J, Mihovilovic K, Aljinovic M, et al. D-dimer during pregnancy: establishing trimester-specific reference intervals. Thromb Res. 2018;171:92–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29975107/ 

5. Hunt BJ, Gray E, Greaves M, et al. D-dimer to rule out venous thromboembolism during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2021;19(10):2442–2453. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34161671/ 

6. Bates SM, Greer IA, Pabinger I, et al. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2008;133(6):844S–886S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18574280/ 

7. Grossman KB, Leiva-Guzman N, Connors JM, et al. Maternal and pregnancy characteristics affect plasma fibrin monomer and D-dimer levels. Am J Obstet Gynecol. 2016;215(4):466.e1–e10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27179442/

8. Baglin T, Gray E, Greaves M, et al. Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia. Br J Haematol. 2010;149(2):209–220. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20128794/ 

9. Zhang Y, Li Y, Liang Y, et al. The clinical significance of D-dimer concentrations in patients with gestational hypertensive disorders according to the severity. Clin Appl Thromb Hemost. 2017;23(7):1004–1010. https://www.semanticscholar.org/reader/a0ba20dc29f49be7634a3172d564cb304be0c829 

10. Lowe GDO. Haemostasis and thrombosis in obstetrics and gynaecology. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, eds. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2006. p. 781–800. https://reviewbooku.com/review/hemostasis-and-thrombosis-basic-principles-and-clinical-practice-4951969