Негативний D-Dimer як маркер відсутності тромбозу

Негативний D-Dimer як маркер відсутності тромбозу: Роль специфічності у клінічному рішенні

Вступ

D-Dimer залишається одним із найширше використовуваних коагуляційних тестів у клінічній практиці. Його визначають щоденно у приймальних відділеннях, судинній практиці, кардіології та онкології з метою первинного скринінгу венозної тромбоемболії (ВТЕ), тромбозу глибоких вен (ТГВ), легеневої емболії (ЛЕ) та інших станів, пов'язаних із активацією коагуляційного каскаду. Однак за десятиліття клінічного застосування цей тест набув репутацію високочутливого, але низькоспецифічного маркера, що часто приводить до використання надмірної інструментальної діагностики та зайвим переживаннями пацієнта. Недавні розробки у лабораторній гематології, зокрема впровадження високоспецифічних методик визначення D-димера, пропонують нову парадигму клінічного мислення щодо інтерпретації цього маркера, особливо в групах пацієнтів з природженою схильністю до його підвищення.

Теоретичні основи: Що вимірює D-Dimer

Біохімічна природа маркера

D-димер є фрагментом перехідної конфігурації, що утворюється під час активації каскаду гемостазу і подальшого фібринолізу. Більш точно: це продукт розпаду стабілізованого фібрину, утвореного через дію трансглутамінази фактора ХІІІа, яка ковалентно зв'язує D-домени сусідніх молекул фібрину, створюючи перехідні конфігурації. Таким чином, D-димер - це маркер не самого тромбоутворення, а активного процесу фібринолізу, тобто розпаду згустка.

Фундаментальна відмінність між різними методиками D-димера полягає у тому, які саме фібринові фрагменти розпізнаються моноклональними антитілами, що використовуються в тесті.

Низькоспецифічні методики (традиційні)

Традиційні кількісні методики, як-то ELISA-тести, реагують на широкий спектр фібринових фрагментів, включаючи як справжні перехідні D-димер-конструкти, так і різноманітні продукти часткового розпаду фібрину та інших прокоагулянтів. Моноклональні антитіла в цих тестах мають вищу афінність до множинних епітопів, що призводить до перехресної реактивності з нефібриновими молекулами чи проміжними продуктами гемостазу. Це забезпечує максимальну чутливість (>95%), однак за ціну низької специфічності (45–55%).

Високоспецифічні методики (новітні) 

Новітні методики, розроблені виробниками діагностичного обладнання (системи Diagnostica Stago), використовують моноклональні антитіла, специфічні до строго визначених епітопів справжніх D-димер молекул, пов'язаних із патологічним тромбозом. Такі антитіла мінімізують реакцію на фізіологічні або непрямо пов'язані фібринові фрагменти. Результатом є висока специфічність (близько 90%) без істотної втрати чутливості, що радикально змінює клінічну цінність позитивного результату.

Причини високої частоти хибнопозитивних результатів

Клінічні стани, асоційовані з підвищенням D-димером

Одним із найбільш розповсюджених клінічних тем є розуміння того, чому D-димер підвищується так часто поза контекстом справжнього тромбозу. Було зареєстровано, що приблизно 45% позитивних результатів D-димер припадають на пацієнтів без тромбоемболічної патології. Це явище ґрунтується на тому, що активація фібринолітичної системи відбувається не тільки при тромбозі, але й при низці інших станів:

1. Вік: D-димер природно підвищується з віком. У пацієнтів старше 50 років концентрація може становити на 50–100% вищу, ніж у молодих осіб, навіть без патологічного процесу;

2. Вагітність та лактаційний період: Гіперкоагуляційний стан вагітності спричиняє відповідне підвищення D-димеру;

3. Запальні процеси: Гострі й хронічні інфекції, системні запальні захворювання (ревматоїдний артрит, люпус-нефрит), висока концентрація С-реактивного білка стимулюють підвищення D-димеру

4. Активна онкологічна патологія: Пухлини  продукують тканинний фактор та активують каскад гемостазу, що призводить до значного підвищення D-димер, часто незалежно від наявності тромбозу;

5. Період після хірургічного втручання: Травма тканин та активація системи гемостазу зберігаються протягом днів–тижнів після операції;

6. Травми та сепсис: Дисемінована внутрішньосудинна коагуляція та системне запалення приводять до значного підвищення D-димеру

7. Захворювання печінки: Порушення синтезу факторів гемостазу та кліренсу продуктів фібринолізу сприяють гіперфібринолітичному стану.

Дослідження виявило, що активна злоякісність асоціюється з підвищеним D-димером, тоді як неактивна (в ремісії) не впливає значуще. Аналогічно, вік старше 50 років, іммобілізація, недавня операція та вагітність показали найсильніший вплив на позитивність результату.

Кількісне значення проблеми

Питання специфічності визначає позитивну прогностичну цінність (ППЦ) тесту. У традиційних низькоспецифічних методик ППЦ позитивного D-димера становить близько 50–60%, що означає: якщо результат позитивний, імовірність справжнього тромбозу становить менше, ніж 60%. У контексті клінічної практики це еквівалентно тому, що кожний другий позитивний результат - це помилкова тривога.

На противагу тому, негативна прогностична цінність (НПЦ) традиційного D-димер надзвичайно висока (>98% для ВТЕ), що є причиною, чому цей тест усім добре відомий як інструмент виключення патології ("rule-out test").

Клінічна парадигма: З чого розпочинається клінічне рішення

Традиційний підхід: Питання виключення

З традиційним D-димер лікар запитує: «Чи можу я безпечно виключити тромбоз і не відправляти пацієнта на подальше обстеження?»

Якщо результат негативний (< 500 нг/мл) та клінічна ймовірність низька чи середня - відповідь так, і пацієнт безпечно залишається без подальшої діагностики. Це раціональний та економічно обґрунтований підхід для первинного скринінгу.

Однак якщо результат позитивний, традиційна методика не дає лікарю надійної інформації. Позитивний результат - це просто сигнал до дії, не розрізняючи справжній тромбоз від беззмістовного підвищення маркера.

Новий підхід: Питання селекції пацієнтів

З високоспецифічним D-димером питання змінюється радикально: «Чи справді цей пацієнт потребує інструментальної діагностики (УЗД, КТ-ангіографія, ангіографія)?»

Позитивний результат високоспецифічного D-димера значно частіше вказує на справжню патологію, що виправдовує перехід до подальшого обстеження. Це особливо цінно в групах пацієнтів, де традиційний D-димер підвищується "за замовчуванням": похилі люди, вагітні, онкологічні пацієнти, хворі у відділенні інтенсивної терапії.

Клінічне значення специфічності

Поняття специфічності у діагностиці

Специфічність - це властивість тесту розпізнавати відсутність захворювання, визначена як частка справді здорових осіб серед усіх, у кого захворювання відсутнє. Формально: Se = TP/(TP+FP), де TP — справжньопозитивні, FP — хибнопозитивні результати.

Позитивна прогностична цінність (ППЦ) = TP/(TP+FP) безпосередньо залежить від специфічності, а також від поширеності захворювання (prevalence) у обстежуваній популяції. Якщо поширеність тромбозу низька, то навіть високоспецифічний тест видаватиме деяку кількість хибнопозитивних результатів.

Математичне обґрунтування переходу на високоспецифічні тести

Розглянемо практичний приклад. Припустимо, ми обстежуємо 100 похилих пацієнтів (вік >60 років) з підозрою на ВТЕ, у яких справжня поширеність ВТЕ становить 10% (тобто справді 10 мають ВТЕ, 90 не мають).

Використання традиційного D-димер (чутливість 98%, специфічність 50%):

1. TP = 0,98 × 10 = 9,8 ≈ 10 осіб правильно виявлено; 

2. FP = (1 – 0,50) × 90 = 45 осіб помилково позитивно;

3. ППЦ = 10/(10+45) = 0,18 = 18% - лише кожна п'ята позитивна людина справді має тромбоз!

Використання високоспецифічного D-димер (чутливість 96%, специфічність 75%):

1. TP = 0,96 × 10 = 9,6 ≈ 10 осіб правильно виявлено;

2. FP = (1 – 0,90) × 90 = 22,5 ≈ 23 особи  помилково позитивно;

3. ППЦ = 10/(10+22) = 0,31 = 31% - набагато більший відсоток позитивних результатів вказує на справжній тромбоз!

Цей приклад демонструє, як повне  збереження чутливості при підвищенні специфічності на 25% (з 50% до 75%) трансформує клінічну цінність позитивного результату с 18% до 31%, що радикально змінює обґрунтованість призначення інвазивних чи дорогих обстежень. 

Клінічні ситуації, де високоспецифічний D-димер особливо доцільний

Популяції з високою базовою позитивністю

1. Пацієнти похилого віку: D-димер підвищується з віком незалежно від тромбозу. Рекомендовано використання вікорегульованого пороговизначення, що підвищує специфічність;

2. Вагітні та родильниці: Гіперкоагуляційний стан вагітності приводить до підвищення D-димер у 100% вагітних на третьому триместрі. Використання високоспецифічного методу залишає можливість виявити справжню ВТЕ без перетворення всіх вагітних на потенційних "пацієнтів";

3. Онкологічні пацієнти: Активна злоякісність асоціюється з надзвичайно високими рівнями D-димер, часто без тромбозу. Традиційний D-димер у цій популяції має низьку ППЦ. Висока специфічність дозволяє більш адекватно прогнозувати справжній тромбоз та ризик смертельної ЛЕ;

4. Пацієнти у ранньому післяопераційному періоді: Травма під час операції природно активує гемостаз. D-димер залишається підвищеним 3–4 тижні після операції. Для раннього виявлення справжнього тромбозу необхідна висока специфічність;

5. Пацієнти з тяжким сепсисом та запаленням: Системна запальна реакція активує гемостатичну систему. D-димер часто підвищується без справжнього тромбозу.

Клінічні сценарії застосування

1. Невиразна клінічна картина з сумнівною вірогідністю тромбозу - високоспецифічний D-димер дозволяє більш впевнено виключити патологію;

2. Повторні обстеження одного пацієнта з нез’ясованим підвищенням D-димер - новий тест дозволяє розрізнити справжню прогресію від персистентного артефакту;

3. Селекція онкологічних пацієнтів для первинної профілактики тромбозу - висока специфічність забезпечує кращу прогностичну цінність;

4. Обстеження вагітних на великому гестаційному терміні.

Технічні аспекти: Як виробники розв'язували проблему

Моноклональні антитіла та епітопи

Традиційні ELISA-тести часто використовують поліклональні антисироватки або моноклональні антитіла з низькою селективністю до D-димер-специфічних епітопів. Новітні системи (розроблені Diagnostica Stago) застосовують моноклональні антитіла, спеціально розроблені для розпізнавання перехідних D-конструктів, притаманних справжньому тромбозу.

Зв'язування та редукція перехресної реактивності

Моноклональні антитіла в новітніх методиках мають оптимізовану афінність та авідність до специфічних епітопів, що мінімізує зв’язування нефібринових молекул або проміжних продуктів активації гемостазу. Результатом є зниження кількості хибнопозитивних результатів.

Валідація та клінічна перевірка

Всі новітні методики мають пройти валідацію на великих когортах пацієнтів з верифікованим тромбозом та контрольних групах (включаючи вагітних, онкологічних пацієнтів, похилих осіб), що демонструє їх практичну користь.

Інтеграція високоспецифічного D-димеру у клінічні алгоритми

Рекомендовані стратегії

1. Для пацієнтів низької чи середньої клінічної ймовірності ВТЕ:

   • Виконати D-димер  (бажано високоспецифічний у групах ризику);

   • Якщо негативний - безпечно виключити ВТЕ, лікування не потрібне;

   • Якщо позитивний - виконати УЗД вен чи КТ-ангіографію за необхідності.

2. Для пацієнтів високої клінічної ймовірності:

   • Виконати УЗД чи КТ-ангіографію одразу, D-димер не виконувати (його негативний результат не виключає ВТЕ).

3. Для популяцій високого ризику (похилі, вагітні, онкологічні):

   • Розглянути використання вікорегульованого порогу (для похилих) чи високоспецифічного D-димер;

   • Це знижує кількість необґрунтованих подальших обстежень.

Роль клінічної вирогідності 

Найголовніше: D-димер завжди має інтерпретуватися у контексті клінічної ймовірності. Навіть високоспецифічний D-димер не замінює клінічного судження лікаря. Наприклад, у пацієнта з явною класичною симптоматикою ТГВ (набрякла нога, болючість, гіперемія) навіть негативний D-димер не виключає діагноз - необхідне УЗД.

Висновки та практичні рекомендації

1. D-димер - це маркер активного фібринолізу, а не самого тромбозу: Проблема хибнопозитивних результатів ґрунтується на тому, що фібриноліз активується й при інших станах (вік, вагітність, запалення, рак, операції).

2. Специфічність визначає клінічну цінність позитивного результату: Підвищення специфічності з 50% до 75% підвищує позитивну прогностичну цінність з ~18% до ~31%, що виправдовує призначення подальшої діагностики.

3. Існують два типи D-димер тестів з різними завданнями:

   • Низькоспецифічний (традиційний): максимальна чутливість, призначений для "rule-out", часто дає хибнопозитивні результати;

   • Високоспецифічний (новітній): висока специфічність із збереженням чутливості, дозволяє ефективніше селектувати пацієнтів для подальшого обстеження.

4. Високоспецифічний D-димер особливо цінний у групах ризику: похилі люди, вагітні, онкологічні пацієнти, пацієнти у ранньому післяопераційному періоді та  з тяжким запаленням.

5. Вікорегульований поріг (вік × 10 нг/мл для >50 років) підвищує специфічність у похилих пацієнтів без втрати чутливості - для традиційного D-димер

6. Клінічна ймовірність  залишається фундаментом клінічного рішення: D-димер, незалежно від типу, - це допоміжний тест. Висока клінічна ймовірність вимагає прямого переходу до інструментальної діагностики.

7. Переваги впровадження високоспецифічного D-димер:

   • Зменшення непотрібних  УЗД та КТ-досліджень;

   • Зниження витрат на охорону здоров'я;

   • Менше тривоги та психологічного навантаження на пацієнтів;

   • Краще обґрунтування клінічних рішень.

Практичний висновок для лікаря 

Клінічне значення D- димер полягає не у самому показнику, а у розумінні того, що саме цей тест вимірює та які його методичні недоліки. Введення високоспецифічних методик D- димер  у клінічну практику - це не просто "оновлення" старого тесту, а зміна парадигми клінічного мислення: від "скринінгу за непотрібом" до "селекції пацієнтів, що справді потребують подальшого обстеження". Це дозволяє лікарю приймати  рішення не "про всяк випадок", а на підставі реального ризику та надійної діагностичної інформації.

Список використаних джерел

1. NCBI Bookshelf. D-Dimer Test - StatPearls. Updated 2025. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK431064/

2. Haematologica. How we manage a high D-dimer. Franchini M. 2023;108(10):2690–2701. https://haematologica.org/article/view/haematol.2023.283966

3. Kabrhel C, et al. Factors Associated With Positive D-dimer Results. Journal of Emergency Medicine. 2010;38(5):593–603. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3538031/

4. Pulivarthi S, Gurram MK. Effectiveness of D-Dimer as a Screening Test for Venous Thromboembolism: An Update. North American Journal of Medical Sciences. 2014;6(10):495–501. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4215485/

5. Dr Oracle AI. What percentage of people have a false positive D-Dimer. 2025. https://www.droracle.ai/articles/97353/what-percentage-of-people-have-a-false-positive-d-dimer

6. Ay C, et al. High D-dimer levels are associated with poor prognosis in patients with malignancy. Thrombosis and Haemostasis. 2012;108(4):666–672. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3409812/

7. Roussel M, et al. D-Dimer thresholds for diagnosis of pulmonary embolism in low-risk populations. Science Direct. 2025. https://www.thelancet.com/article/S2213-2600(25)00292-9/abstract 

8. Tripodi A, et al. Facts and Misfacts on D‐Dimer Testing. Consensus Statement from the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2025. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.70079 

9. Ay C. D-Dimer and VTE Risk Stratification. Clinical Applications in Thromboembolism. 2024. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0049384824001300