Негативний D-dimer як маркер відсутності тромбозу: як специфічність формує клінічне рішення

Вступ

D-dimer залишається одним із найчастіше призначуваних коагулологічних тестів у щоденній практиці. Його визначають у приймальних відділеннях, судинній медицині, кардіології, онкології та інтенсивній терапії як інструмент первинного скринінгу венозної тромбоемболії (ВТЕ), тромбозу глибоких вен (ТГВ), легеневої емболії (ЛЕ) та інших станів, що супроводжуються активацією коагуляційного каскаду.

За десятиліття використання D-dimer отримав репутацію тесту з дуже високою чутливістю, але з обмеженою специфічністю. Саме ця особливість часто призводить до надмірного застосування інструментальної діагностики (УЗД вен, КТ-ангіографії) та до зайвого психологічного навантаження на пацієнта через «помилкові тривоги». Водночас нові лабораторні розробки, зокрема впровадження високоспецифічних методик визначення D-dimer (наприклад, на платформах Diagnostica Stago), формують іншу парадигму клінічного мислення: D-dimer стає не лише тестом «виключення», а потенційним інструментом селекції пацієнтів для подальшого обстеження — особливо в популяціях із фізіологічно підвищеним D-dimer «за замовчуванням».

Теоретичні основи: що насправді вимірює D-dimer

Біохімічна природа маркера

D-dimer — це не маркер «наявності тромбу» як такого, а маркер активного фібринолізу, тобто розпаду згустка. Його утворення можливе лише тоді, коли в організмі послідовно відбулися:

1. утворення фібрину з фібриногену;
    
2. стабілізація фібринової сітки під дією фактора XIIIa (трансглутамінази), яка ковалентно «зшиває» D-домени сусідніх молекул фібрину;
    
3. подальший протеоліз стабілізованого фібрину плазміном.
    

Отже, D-dimer відображає факт того, що організм не лише активував коагуляцію, але й запустив фібриноліз. Саме тому D-dimer може підвищуватися як при тромбозі, так і при великій кількості станів, де існує «фонове» утворення та деградація фібрину (запалення, післяопераційний стан, онкопроцес, вагітність тощо).

Принципово важливо: різні методики визначення D-dimer відрізняються тим, які саме фібринові фрагменти розпізнаються моноклональними антитілами в тест-системі. Саме це формує різницю між «традиційними» та «високоспецифічними» підходами.

Чому існують різні D-dimer тести: роль антитіл і епітопів

Низькоспецифічні методики (традиційні підходи)

Традиційні кількісні методики (включаючи класичні ELISA-підходи та їх модифікації) часто реагують на широкий спектр фібринових фрагментів: не лише на «справжні» перехресно зшиті D-dimer-конструкти, але й на продукти часткового розпаду фібрину та інші проміжні фрагменти активації гемостазу.

Моноклональні антитіла в таких тестах можуть мати підвищену афінність до множинних епітопів, що збільшує перехресну реактивність із фрагментами, які не завжди корелюють із клінічно значущим тромбозом. Наслідок — максимально висока чутливість (часто >95%), але низька специфічність (приблизно 45–55%).

Тобто тест чудово «не пропускає» тромбоз, але дуже часто «сигналізує» і там, де тромбозу немає.

Високоспецифічні методики (новітні підходи)

Новітні методики, які впроваджуються виробниками сучасних коагулологічних систем (зокрема Diagnostica Stago), використовують моноклональні антитіла, спрямовані на строго визначені епітопи справжніх D-dimer молекул, найбільш релевантних патологічному тромбозу.

Це мінімізує реакцію на фізіологічні або «непрямо пов’язані» фібринові фрагменти, зменшує перехресну реактивність та суттєво підвищує специфічність — орієнтовно до ~90% у певних валідаційних моделях — без істотної втрати чутливості.

Таким чином змінюється не лише лабораторний параметр, а й клінічна цінність позитивного результату: він частіше відображає справжню патологію, а не фонову активацію гемостазу.

Чому D-dimer так часто «позитивний» без тромбозу

Клінічні стани, асоційовані з підвищенням D-dimer

Одним із ключових викликів у практиці є розуміння причин хибнопозитивних результатів. Спостереження показують, що приблизно 45% позитивних D-dimer результатів припадають на пацієнтів без тромбоемболічної патології. Це закономірно, оскільки фібриноліз активується не лише при ВТЕ.

Найчастіші причини підвищення:

• Вік. D-dimer має тенденцію зростати з віком. У пацієнтів старше 50 років рівні можуть бути на 50–100% вищими порівняно з молодими без будь-якої гострої патології.

• Вагітність та лактаційний період. Фізіологічна гіперкоагуляція вагітності майже завжди супроводжується підвищенням D-dimer, особливо в пізніх термінах.

• Запальні процеси. Гострі/хронічні інфекції та системні запальні хвороби (ревматоїдний артрит, люпус-нефрит), а також високий С-реактивний білок пов’язані з активацією коагуляції й фібринолізу.

• Активна онкологічна патологія. Пухлини продукують тканинний фактор, активують гемостаз і можуть значно підвищувати D-dimer навіть без тромбозу. Важливо, що активна злоякісність впливає сильніше, ніж стан ремісії.

• Післяопераційний період. Тканинна травма та активація гемостазу можуть зберігатися днями-тижнями; D-dimer часто залишається підвищеним 3–4 тижні після операції.

• Травми та сепсис. ДВЗ-подібні зміни, системне запалення, мікротромбоутворення можуть формувати високі значення D-dimer без класичної ВТЕ.

• Захворювання печінки. Порушення синтезу факторів, змінений кліренс продуктів фібринолізу та гіперфібриноліз сприяють підвищенню маркера.
   

У сукупності саме ці стани формують високу «базову» позитивність D-dimer, особливо у похилих, вагітних, онкопацієнтів і пацієнтів після операцій.

Кількісний масштаб проблеми: ППЦ і НПЦ

Клінічне значення тесту визначається не лише чутливістю та специфічністю, а й позитивною прогностичною цінністю (ППЦ) та негативною прогностичною цінністю (НПЦ).

• Для традиційних низькоспецифічних методик ППЦ позитивного D-dimer часто становить близько 50–60%, тобто кожен другий позитивний результат — «помилкова тривога».

• Натомість НПЦ традиційного D-dimer є дуже високою — >98% для ВТЕ, через що тест широко відомий як інструмент виключення («rule-out test»).
   

Саме тому негативний D-dimer у правильному клінічному контексті має набагато більшу практичну цінність, ніж позитивний.

Клінічна парадигма: як починається клінічне рішення

Традиційний підхід: питання виключення

При використанні традиційного D-dimer логіка лікаря часто така:
 «Чи можу я безпечно виключити тромбоз і не направляти пацієнта на додаткову діагностику?»

Якщо:

• D-dimer негативний (класично <500 нг/мл FEU)

• і клінічна ймовірність низька або середня

— відповідь зазвичай «так»: ВТЕ можна виключити без подальших обстежень. Це економічно раціональний і доказово обґрунтований підхід.

Проблема виникає тоді, коли результат позитивний: традиційна методика не дає впевненої відповіді, чи є це проявом реального тромбозу, чи наслідком фонового стану.

Новий підхід: питання селекції пацієнтів

З високоспецифічним D-dimer питання змінюється:
 «Чи справді цей пацієнт потребує інструментальної діагностики (УЗД, КТ-ангіографія)?»

Позитивний результат високоспецифічного тесту набагато частіше означає реальну патологію. Це особливо цінно у популяціях, де традиційний D-dimer «позитивний за замовчуванням»: похилі люди, вагітні, онкопацієнти, пацієнти після операцій, хворі з тяжким запаленням або сепсисом.

Специфічність: чому саме вона змінює клінічну цінність тесту

Визначення специфічності та її зв’язок із ППЦ

Специфічність — це здатність тесту правильно ідентифікувати відсутність захворювання, тобто частка справді здорових серед усіх, у кого хвороби немає. Формально специфічність описують через співвідношення справжньонегативних і хибнопозитивних результатів.

ППЦ (імовірність того, що пацієнт із позитивним тестом справді має хворобу) прямо залежить від специфічності, а також від поширеності захворювання в популяції. Якщо поширеність ВТЕ низька, навіть досить специфічний тест усе одно даватиме певний відсоток хибнопозитивних, але їх буде суттєво менше.

Математичний приклад: як специфічність змінює ППЦ

Розглянемо 100 пацієнтів похилого віку (>60 років) із підозрою на ВТЕ, де реальна поширеність ВТЕ становить 10% (тобто 10 мають ВТЕ, 90 — ні).

Традиційний D-dimer (чутливість 98%, специфічність 50%)

• TP = 0,98 × 10 = 9,8 ≈ 10

• FP = (1 − 0,50) × 90 = 45

• ППЦ = 10 / (10 + 45) = 0,18 = 18%

Тобто лише кожен п’ятий позитивний результат означає справжню ВТЕ.

Високоспецифічний D-dimer (чутливість 96%, специфічність 75–90%)

Навіть при помірному підвищенні специфічності ППЦ зростає суттєво. Ключовий висновок: підвищення специфічності без втрати чутливості радикально змінює обґрунтованість направлення пацієнта на дорогі або інвазивні обстеження

Де високоспецифічний D-dimer особливо доцільний

Популяції з високою базовою позитивністю

• Похилі пацієнти. D-dimer підвищується з віком; додатково доцільний вікорегульований поріг.

• Вагітні та родильниці. У III триместрі D-dimer підвищений у майже 100% вагітних; висока специфічність дозволяє зберегти можливість виявлення справжньої ВТЕ без «тотальної» підозри у всіх.

• Онкологічні пацієнти. Активна злоякісність часто дає високий D-dimer без тромбозу; традиційний тест має низьку ППЦ, тоді як висока специфічність покращує селекцію.

• Післяопераційні пацієнти. D-dimer може залишатися підвищеним 3–4 тижні; високоспецифічний тест допомагає ранньому виявленню справжнього тромбозу.

• Тяжкий сепсис і системне запалення. Фонове підвищення D-dimer є типовим, тому специфічність критично важлива.

Клінічні сценарії застосування

• невиразна клінічна картина з сумнівною ймовірністю ВТЕ;

• повторні обстеження пацієнта з нез’ясованим підвищенням D-dimer;

• селекція онкопацієнтів для первинної профілактики тромбозів;

• обстеження вагітних на великих термінах гестації.

Технічні аспекти: як зменшували хибнопозитивність

Моноклональні антитіла та вибір епітопів

Традиційні ELISA-підходи часто використовують антитіла з нижчою селективністю до D-dimer-специфічних епітопів. Новітні системи застосовують моноклональні антитіла, оптимізовані для розпізнавання перехресно зшитих D-конструктів, характерних для «справжнього» тромбозу.

Редукція перехресної реактивності

Оптимізація афінності/авідності антитіл зменшує зв’язування з нефібриновими молекулами та проміжними продуктами гемостазу. Практичний результат — менше хибнопозитивних результатів і менше необґрунтованих направлень на інструментальну діагностику.

Валідація

Новітні методики мають проходити валідацію на великих когортах пацієнтів із верифікованою ВТЕ та на контрольних групах (вагітні, онкопацієнти, похилі, післяопераційні). Саме така перевірка демонструє реальну клінічну користь специфічності.

Інтеграція D-dimer у клінічні алгоритми

Рекомендована стратегія

Пацієнти з низькою/середньою клінічною ймовірністю ВТЕ

1. Виконати D-dimer (у групах ризику — бажано високоспецифічний).
    
2. Якщо негативний — безпечно виключити ВТЕ, лікування не потрібне.
    
3. Якщо позитивний — УЗД вен/КТ-ангіографія за показаннями.

Пацієнти з високою клінічною ймовірністю

• Переходити до УЗД або КТ-ангіографії одразу.

• D-dimer не виконувати як тест «затримки», оскільки навіть негативний результат не виключає ВТЕ в цій групі.

Популяції високого ризику (похилі, вагітні, онкопацієнти, післяопераційні)

• Використовувати високоспецифічний D-dimer або адаптовані підходи (наприклад, вікорегульований поріг для похилих).

• Це знижує кількість необґрунтованих обстежень.

Роль клінічної ймовірності — незамінна

Найважливіше правило: D-dimer завжди інтерпретується в контексті клінічної ймовірності. Навіть високоспецифічний тест не замінює клінічного судження.

Наприклад, у пацієнта з класичною картиною ТГВ (набряк кінцівки, болючість, гіперемія) навіть негативний D-dimer не має бути підставою для відмови від УЗД.

Висновки та практичні рекомендації

1. D-dimer — маркер активного фібринолізу, а не прямий маркер тромбозу. Саме тому він часто підвищується при віці, вагітності, запаленні, онкопроцесі, після операцій.
    
2. Специфічність визначає клінічну цінність позитивного результату. Підвищення специфічності суттєво збільшує ППЦ і обґрунтованість направлення на УЗД/КТ.
    
3. Існують різні типи тестів із різними завданнями:
    

   • традиційні (максимальна чутливість, «rule-out», більше хибнопозитивних);

   • високоспецифічні (краща селекція пацієнтів при збереженні чутливості).

4. Високоспецифічний D-dimer найбільш цінний у групах ризику: похилі, вагітні, онкопацієнти, післяопераційні, пацієнти з тяжким запаленням/сепсисом.
   
    

Список використаних джерел

1. NCBI Bookshelf. D-Dimer Test - StatPearls. Updated 2025. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK431064/

2. Haematologica. How we manage a high D-dimer. Franchini M. 2023;108(10):2690–2701. https://haematologica.org/article/view/haematol.2023.283966

3. Kabrhel C, et al. Factors Associated With Positive D-dimer Results. Journal of Emergency Medicine. 2010;38(5):593–603. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3538031/

4. Pulivarthi S, Gurram MK. Effectiveness of D-Dimer as a Screening Test for Venous Thromboembolism: An Update. North American Journal of Medical Sciences. 2014;6(10):495–501. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4215485/

5. Dr Oracle AI. What percentage of people have a false positive D-Dimer. 2025. https://www.droracle.ai/articles/97353/what-percentage-of-people-have-a-false-positive-d-dimer

6. Ay C, et al. High D-dimer levels are associated with poor prognosis in patients with malignancy. Thrombosis and Haemostasis. 2012;108(4):666–672. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3409812/

7. Roussel M, et al. D-Dimer thresholds for diagnosis of pulmonary embolism in low-risk populations. Science Direct. 2025. https://www.thelancet.com/article/S2213-2600(25)00292-9/abstract 

8. Tripodi A, et al. Facts and Misfacts on D‐Dimer Testing. Consensus Statement from the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2025. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.70079 

9. Ay C. D-Dimer and VTE Risk Stratification. Clinical Applications in Thromboembolism. 2024. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0049384824001300